Кинзлер и Фогелыптейн (Kinzler, Vogelstein, 1997) подразделили гены, связанные с раковыми заболеваниями, на гены-привратники (gatekeepers) и гены-смотрители (caretakers). Первые тормозят рост новообразований, а в случае невозможности вызывают апоптоз (клеточную смерть). Таковы многие опухолевые гены-супрессоры, такие как АРС, NF1, Rb. Мутации в этих генах ведут к их инактивации и, если выражаться образно, к открытию «ворот» для рака. Гены-смотрители осуществляют общий контроль за клеткой и их инактивация не является непосредственной причиной рака, но ведет к генетической нестабильности, что повышает уровень мутаций, включая в генах-привратниках. Эти гены являются ключевыми элементами процессов репарации ДНК. В их числе представлены некоторые опухолевые гены-супрессоры, такие, например, как гены рака молочной железы группы BRCA. Инактивация этих генов ведет к тому, что организм уже не способен достаточно эффективно ограничивать поток мутаций. Но путь для возникновения рака в этом случае длиннее, поскольку мутациями должны быть затронуты гены-привратники. К обсуждению этих репарационных генов мы и переходим.

Отдельные клоны клеток приобретают способность к неограниченному размножению и злокачественности, выражающейся в инвазивности, метастазировании и устойчивости к лекарствам. Отсюда определение рака как процесса накопления мутаций, приводящих к нарушениям основных клеточных функций. Забегая вперед, скажем, что в клональной модели недооцениваются три фактора. Во-первых, никак не отражена роль иммунной системы в развитии опухоли, во-вторых, не учитывается значение эпигенетических нарушений, которые сопряжены со всеми типами раковых заболеваний. В-третьих, клетки, как и любые работающие структуры, нуждаются в определенных рабочих условиях и чувствительны к изменениям этих условий, возникающим, в том числе и под действием среды. Поскольку мутационный процесс, как считают, связан лишь со случайными изменениями генома, то роль среды как одного из факторов канцерогенеза недооценивается, а в практическом плане исключается как основа разработки программы профилактических мероприятий.

Из ключевых эпигенетических событий, сопутствующих развитию рака, следует отметить (1) глобальное, распространяющееся на весь геном, деметилирование (гипометилирование) ДНК, (2) сверх(гипер)метилирование промоторов некоторых генов (Ting et al., 2006; Jones, Baylin, 2007) и (З) потерю импринтированного состояния генов, которые из молчащих становятся действующими. Эти процессы сопряжены с (4) модификацией гистонов и (5) реструктурализацией нуклео-сом. Уменьшение уровня метилированности в межгенных областях, насыщенных SINE и LINE последовательностями , эндогенными ретровирусами ведет к геномной нестабильности, выражающейся в нарушении функций контроля за процессами репликации, нежелательной для клетки транскрипции повторных элементов генома, избыточной экспрессии ряда генов, в том числе определяющих клеточный цикл, и к эпигенетическому глушение генов, необходимых для выполнения клеточных функций (Robertson, 2005). Не входя в детальный анализ этой темы, остановимся на некоторых отдельных моментах.

Точка зрения Ламарка не является общепринятой. Более того, со становлением в XIX веке научного изучения движения у растений — фитодинамики, как эту область физиологии растений назвал Юлиус Сакс (Julius Sachs, 1832-1897), позиция Ламарка стала встречать непонимание и активное неприятие. Приведем для примера лишь одно высказывание: «Соображения, на основании которых Ламарк отказывался признать наличность раздражимости даже для стыдливойми мозы звучат в настоящее время совершенно чуждо». Отчасти это неприятие объяснялось тем, что во второй половине XIX века раздражимость стали рассматривать как свойство протоплазмы. Но цитоплазмы вне клеток нет, поэтому правильнее говорить о раздражимости клеток или надклеточных образований. Некоторые делали акцент на понятии раздражения, как например, в определении Ферворна (1910): «Раздражение есть всякое изменение во внешних жизненных условиях». При таком определении раздражимость, очевидно, будет свойством любых живых организмов. Обычно под раздражимостью понимают способность организма отвечать адекватным образом на внешние раздражители, в том числе изменением структур и функций. Иногда уточняют, говоря об изменении физиологического состояния под действием раздражителя.

Если придерживаться мнения о самостоятельном статусе явлений раздражимости, то с каким конкретно физиологическим механизмом ее можно связать? Чтобы ответить на этот вопрос, нам необходимо охарактеризовать основные типы индуцированных средой реакций и в полученной классификации попытаться найти место раздражимости. Наиболее общие составляют изменения реактивных свойств метаболических процессов под действием среды. Реактивность в этом значении является более характеристикой метаболизма с точки зрения химии. Этот аспект в его биологической специфике слабо изучен и мы его более не будем касаться. Иногда говорят о реактивности, как физиологической способности организма противодействовать стрессовым и близким по эффекту факторам. Понятие реактивности в этом значении неспецифицировано и оно, видимо, охватывает разнородный круг явлений, в том числе явления раздражимости в их широком толковании. Другим типом реакций является возбудимость.

Морфозы часто сопряжены со сходными по фенотипи-ческому проявлению мутациями. Этот параллелизм в фенотипическом ответе на действие среды и сопряженной с ним последующей генетической реакции, проявляющейся через отбор, составляет содержание так называемой «генетической ассимиляции» (Waddington, 1953а), замещающей морфоз соответствующей генокопией (см. также Schlichting, Smith, 2002; Северцов, 2005; Crispo, 2007). Ее результатом является сужение диапазона фенетической пластичности. Генетическая ассимиляция является частным случаем генетической аккомодации (West-Eberhard, 2003; 2005) — изменения доли генов, которые определяют индуцированный средой новый признак. В рамках генетической аккомодации был выделен процесс генетического уравнивания, или генетической компенсации (genetic compensation), связанный с потерей генетического определения индуцированных средой изменений фенотипа, т.е. процесс, обратный уоддингто-новской ассимиляции (Grether, 2005). В этом случае отбор благоприятствует мутациям, фенотипическое выражение которых обратно тем изменениям, которые индуцированы средой.

В понимании раздражимости мы, таким образом, следуем Ламарку (1935 [1809]) и даем более узкое толкование термина, связывая его с важнейшим свойством животной организации жизни - опосредованной через клеточные рецепторы способностью к движению организма или его структурных элементов. Соответственно под раздражимостью мы будем понимать тот аспект двигательной активности, который возникает в ответ на внешние раздражители. На клеточном уровне раздражимость выражается в изменении конфигурации клеточной поверхности, наблюдаемой в разнообразных процессах, таких например, как фагоцитоз, образование клеточных контактов и соединений, направленный рост аксонов, клеточные миграции и движение клеточных пластов. В числе этих изменений клеточной поверхности важнейшее значение в жизни клеток имеют разного рода выросты (DeMali, Burridge, 2003; DeMali et al., 2002) — ламеллиподии (в виде тонкого пластинчатого выпячивания), псевдоподии (толстые выросты амебоидных клеток), филоподии (пальцевидные выросты, образующиеся, например, на конусе роста аксонов), микровилли (фиксированные пальцевидные выросты).

Память, таким образом, реализуется через две разделенные во времени, но сопряженные реакции организма на факторы среды: в первой по времени из этих реакций имеет место сохранение информации о соответствующем действии среды, во второй, более поздней реакции организма на среду характер его физиологического ответа даже при действии тех же внешних факторов зависит от сохраненной ранее информации. Этот момент подчеркивает активный характер памяти, ее биологическое назначение в качестве важнейшего механизма адаптации организма к среде, определяющего в конечном итоге возможность его выживания. В явлении памяти изменения среды запечатлеваются организмом через определенные внутриклеточные изменения, сохраняющиеся некоторое время. Возможен ли аналогичный механизм запечатления, действующий на наследственную основу? Такой механизм, пока отрицается наукой. Невозможно представить физиологический механизм передачи в геном соматических изменений, т.е. такой механизм, который был бы способен адекватным образом изменить гены, чтобы соответствующие соматические изменения воспроизводились.

Под памятью в самом общем значении имеют в виду физиологический механизм получения и сохранения организмом «осмысленной», т.е. имеющей функциональное значение информации о среде и своем положении в среде с возможностью сохранения и использования данной информации через некоторое время. Из определения следует, что память может быть описана по трем составляющим — (1) клеточным рецепторам, опосредующим получение информации о среде, (2) аппаратом собственно памяти, сохраняющим эту информацию в доступной для извлечения форме и (3) физиологическими механизмами, позволяющими использовать сохраняемую информацию или как-то реагировать на нее по происшествии определенного временного интервала. Другой важнейший аспект памяти касается ее проявления в физиологических реакциях. С этой стороны рассмотрения память выражается в способности организма отвечать на действие факторов среды такими физиологическими реакциями, которые развертываются с учетом запасенной информации о прошлых событиях.

Важнейшая функция нервной системы заключается в том, чтобы «запоминать и держать в памяти» информацию о состоянии внешней среды. Эта функция, безусловно, является ведущей. Во всяком случае уникальный рецепторныи аппарат восприятия сигналов создавался у животных таким образом, чтобы наряду с прочим обслуживать и механизмы памяти. С другой стороны, работа мышечного аппарата (аппарата реагирования) неразрывно связана с нервной системой. Память у животных опосредуется через синаптическую и нейронную пластичность. В первом случае речь идет о повышении эффективности синаптической передачи сигналов, во втором о способности нейронов изменять свою транскрипционную программу и создавать новые синаптические связи, закрепляющие память. Наряду с этим в ее основе лежат общие механизмы клеточной памяти, известные также и у растений, и у грибов. Нейронная пластичность есть, таким образом, новый свойственный лишь животным элемент, связанный со структурной пластичностью животной клетки, которая в свою очередь определяется отсутствием клеточной стенки.