Наследственность как особый тип памяти
О наследственности как особом типе памяти в генетике стали часто говорить, когда была раскрыта природа ДНК. Но и до этого тема наследственной памяти активно разрабатывалась и обсуждалась одним из направлений ламаркизма, получившего название психоламаркизма. Влиятельными представителями данного направления были Эвальд Геринг (Karl Ewald Konstantin Hering, 1834-1918) и его ученик Рихард Семон (Richard Wolfgang Semon, 1859-1918). Память обычно связывают с работой нервной системы. Наряду с этим в некоторых натурфилософских системах она рассматривалась как неотъемлемое свойство материи. Об универсальности памяти говорил Геринг, который наделял ею не только органические тела, но и весь вещный мир. По Герингу, память является «общей функцией организованной материи», через нее находят выражение феномен наследственности и процессы развития. Из философов эта точка зрения разделялась К. Кару-сом (Karl Gustav Cams, 1789-1869), а позже А. Бергсоном (Henri-Louis Bergson, 1859-1941). А.Бергсон различал два типа памяти, соотнося их в одном случае с телом, в другом — с духом. Телесная память формируется в виде привычки через физиологические механизмы деятельности мозга. Второй тип памяти, проявляющий себя в способности организма вспоминать, Бергсон не связывал с деятельностью мозга. Здесь мы не будем входить в разбор этой и других философских доктрин. Независимо от Геринга, но не без его влияния, концепция наследственности как формы памяти разрабатывалась в Англии Самуэлем Батлером (Samuel Butler, 1835-1902). Батлер, в частности, говорил (Butler, 1878, р. 299-300): «Жизнь есть такое свойство материи, благодаря которому она может помнить. Материя, которая может помнить является живой, материя, которая не может помнить является мертвой. Жизнь поэтому есть память. Жизнь живого существа (creature) есть его память». Позже Батлер высказался еще более определенно: «Мистер Романее ... говорит о «наследственности, играющей важную роль в формировании памяти об анцестральном опыте»; и когда я хочу сказать ему, что это феномен наследственности обязан памяти, он будет это представлять таким образом, что это память обязана наследственности». Нам кажется, что правы оба. Память и наследственность возникли как независимые явления жизни, но на каком-то этапе эволюции они стали влиять друг на друга, так что, по меньшей мере, высшие формы памяти существуют на базе наследственности. Возможно ли влияние памяти на наследственность, этот вопрос остается открытым. В Германии идеи Геринга получили дальнейшее развитие в работах Э. Геккеля и особенно Семона. Геккель (Haeckel, 1876), следуя Герингу, выдвинул концепцию перигенеза, в которой относил наследственность к функции активных молекул (или молекулярных комплексов) плазмы, названных им пластидулами (Plastidule). Это название Геккель заимствовал у работавшего в Америке Льюиса Элсберга (Elsberg, 1874, 1876), который называл клетки пластидами, а активные внутриклеточные молекулярные комплексы — пластидулами (plastid-molecule или сокращенно, plastidule). Геккелевские пластиду-лы—гипотетические частицы, соответствующие мицеллам Негели. Они способны к воспроизведению и потому обладают памятью: «Наследственность есть память пластидул, изменчивость зависит от величины восприятия ими [стимулов]». Отметим, что о матричном воспроизведении во времена Геккеля не могло идти речи. Поэтому пластидулы для своего воспроизведения должны были расти за счет более простых молекул и делиться по достижении определенного критического размера. Иными словами, пластидулы Геккеля представляли наименьшие живые частицы клетки. Рэй Ланкестер (Lankester, 1876), обсуждая концепцию перигенеза, высказал мнение, что геккелевские пластидулы соответствуют физиологическим единицам Спенсера. У Спенсера физиологические единицы являются носителями свойств. Физиологические единицы от матери и от отца агрегируют в разных соотношениях, чем Спенсер и объясняет факты похожести детей либо на мать, либо на отца, а через них на дедушек и бабушек по разным линиям родства. Эти частицы, как и пластидулы, не соответствуют генам. Физиологические единицы Спенсера соответствуют пластидулам Элсберга, который отличал свои пластидулы от геккелевских. При всем этом Спенсер был, видимо, первым, кто теоретически осмыслил значение рекомбинаций для становления новых форм: «На основании общего закона вероятности можно заключить, что, хотя эти сложные влияния (физиологических единиц), приобретаемые от многих предков, должны в среднем случае затемнять и до известной степени нейтрализовать друг друга, все же время от времени должны возникать такие комбинации различных влияний, которые производят значительные отклонения от среднего структурного объема, а в редких случаях эти комбинации могут вызвать и крайне заметные отклонения» (Спенсер, 1900, с. 200). Семон вслед за Герингом считал, что в живой природе память связана с ответными реакциями клеток на внешние или внутренние раздражающие стимулы. Раздражение органического тела оставляет в нем определенный след, выражающийся в некотором биохимическом и биофизическом изменении клеток. Этот след, если он некоторое время сохраняется, Семон назвал энграммой. Соответственно энграфия — есть процесс формирования энграммы, т.е. процесс кодирования информации, которая будет составлять содержание памяти. Для проявления энграммы, находящейся в норме в латентном состоянии, необходимо так называемое экфорическое воздействие — новое раздражение, которое помимо того, что создает собственную энграмму, активирует ранее образованные энграммы. Соответственно экфория — это процесс актуализации энграммы, ее перевод из латентного состояния в активное, что воспринимается нами, если говорить о психике, как воспоминание. В противоположность традиционной точке зрения, считавшей и считающей, что повторные раздражения усиливают ранее сформированную энграмму, Семон говорил о множестве энграмм, возникающих в ответ на последовательные стимулы. В дальнейшем эти независимо образующие энграммы могут суммироваться и особым образом перерабатываться с образованием «резонансных» структур в процессе, названном гомофонией. Совокупность, а лучше сказать, интегральное целое из этих энграмм образует мнему (Mneme). Мнема — это свойственная органическим телам пластичность, через которую сохраняется запечатленный предшествующий опыт; мнема, таким образом, «соединяет в органическом мире живой связью прошлое и настоящее». Благодаря мнеме клетка при вторичных раздражениях отвечает более быстрой и более совершенной реакцией возбуждения. Соответствующее направление, обосновывающее идею универсальности памяти, получило название мнемизма. Мнемизм распространяет концепцию памяти на все типы клеток, не только на клетки нервной ткани. Психические энграммы связаны с памятью в ее обычном значении. Наследственные энграммы связаны с зародышевыми клетками. Через эти энграммы, по мнению Семона, может передаваться информация о средовом воздействии в ряду последовательных поколений. Наконец, согласно этой теории, формировать энграммы и, следовательно, память могут и другие соматические клетки. Как и в случае с зародышевыми клетками, эти энграммы могут сохраняться у дочерних клеток, образующихся в процессе деления материнской. Точка зрения Семона была принята швейцарским психиатром Блейлером (Paul Eugen Bleuler, 1857-1939), который также склонялся к тому, чтобы связать наследственность с памятью. Ю.А. Филипченко (1977), разбирая концепции мнемизма Геринга и Семона, отметил, что уподобление явления наследственности психическим процессам пока находится на уровне метафизических построений: «... здесь чисто биологическое мышление переходит уже в другую и притом более широкую и заманчивую область, открывая совершенно неожиданные и всеобъемлющие перспективы. Однако внимательная критика быстро открывает нам безусловную шаткость всех этих слишком широких и потому преждевременных построений». С этим выводом Ю.А. Филипченко можно согласиться. Но с момента первой публикации книги Ю.А. Филипченко (1923 г.) прошло более 80 лет и за эти годы наука сделала огромный прогресс. Поэтому на эти построения, бывшие когда-то преждевременными, сейчас мы можем посмотреть другими глазами. Во-первых, длительные модификации в точности подпадают под понятие семоновской памяти. Воспитание оранжерейной тли (Neomyzus circumflexus) на неподходящих кормовых растениях в опытах Е.С. Смирнова (1957), оставляет в насекомых определенный биохимический и физиологический след, который воспроизводится по затухающей траектории в нескольких поколениях и после снятия стрессового воздействия. Во-вторых, в последние годы показано, что по типу следовых изменений, имеющих место при формировании памяти, осуществляется так называемая эпигенетическая наследственность, о которой мы говорили и еще будем говорить. Иными словами, некоторые формы наследственности представляют собой особый тип памяти. Эвальд Геринг и следующие за ним авторы были не так уж не правы, сводя наследственность к памяти. Эти соображения снимают еще одно возражение против мнемизма — обвинение в биологизации памяти, понимании ее более как биологического феномена, нежели психического. Психологическая составляющая памяти, хотя и формируется на высших уровнях развития органического мира, должна основываться на каком-то биологическом фундаменте. И ныне можно видеть, что этот биологический фундамент облекается в конкретную форму особых внутриклеточных процессов, составляющих материальное содержание феномена памяти. В связи со сказанным правомерен вопрос: как соотносятся между собой явления наследственности и памяти. Показано, что некоторые формы памяти независимы от наследственности, тогда как другие непосредственно с ней связаны, о чем мы будем говорить дальше. На самом деле здесь нет необходимости говорить о такой передаче. Соматические изменения, если они физиологического порядка (не повреждения), определяются лишь генетически. Поэтому, между сомой и геномом с самого начала будет соответствие. А раз так, то как и в случае энграммы (следов памяти), соматические изменения никуда не нужно передавать. Их, если это необходимо организму, следует лишь поддерживать активностью тех генов, которые отвечают за эти соматические изменения. А для этого не требуется менять гены. Наконец, что представляет собой в материальном смысле энграм-ма, является ли она «изобретением» лишь нервных клеток или любые клетки способны к сохраняющимся следовым реакциям?
Память как запечатление
В биологии понятие памяти используется и в других значениях. Отметим некоторые из них.
1. Память о внешних воздействиях, запечатленных в структуре объекта. В объекте может кодироваться информация о тех или иных событиях, процессах, влияющих на структурные особенности. Например, у деревьев память о благоприятных и неблагоприятных условиях произрастания прошлых лет запечатлена в ширине годовых колец. Намагниченность старых пород свидетельствует об ином положении полюсов в прошлые геологические эпохи. В этом и других сходных примерах говорить о памяти можно лишь метафорически: запечатление, хотя и выражается в специфических формах сохранения информации, не является функционально значимым, имеющим продолжение в каких-то реакциях объекта.
2. Память, определяемая через наследственность. Память связана с сохранением информации, кодируемой в тех или иных клеточных структурах. В ряде случаев эта информация может передаваться от клетки к клеткам при их делении. Отсюда возникает соблазн положить в основу определения памяти эти трансклеточные и трансгенерационные процессы сохранения информации. Геккель был, видимо, одним из первых, кто связал память с воспроизведением: все, что воспроизводится обладает памятью. Следуя этой логике, говорят о генетической «памяти», под которой имеют в виду сохранение, воспроизведение и передачу в ряду поколений наследственной информации, хранящейся в специфической молекулярной структуре ДНК. Очевидно, что в рамках традиционного понятия наследственности говорить о ней как особой форме памяти нельзя. Наследственность, если и меняется под действием факторов среды, то не специфическим образом, в форме мутаций. Напротив, память является специфической реакцией организма на среду. Кроме того, в понятии наследственности функция использования наследственной информации в процессе развития и жизнедеятельности организма не рассматривается. Геном есть аппарат хранения наследственной информации. В английском языке для обозначения этого, да и других аппаратов хранения информации часто используют слово «storage». Память (memory) есть вспоминание прошлого.
3. Память как выражение инерционных параметров системы. Речь идет о переходных процессах при переключении работы организма с одного режима на другой. Аналогию данного типа памяти видят в компьютерной памяти, основанной на бинарных переключениях (см. например, Novick, Wiener, 1957; Holden, Gaily, 2004).
Этот тип памяти формируется в системе адаптивного (приобретенного, специфического) иммунитета и опосредуется работой Т- и В-лимфоцитов. Т-лимфоциты защищают клетки от внутриклеточных патогенов, В-лимфоциты производят антитела против внеклеточных патогенов, а также токсинов. Иммунологическая память формируется на уже встречавшегося патогена. Выражается она в способности организма реагировать на повторное заражение более быстрым и более сильным иммунным ответом Т- и В-лимфоцитов, которые определенным образом специализируются и называются в этом случае клетками памяти (Галактионов, 1998; Жимулев, 2003; Janeway et al., 2004; Antia et al., 2005). Специализация, например, В-лимфоцитов в клетки памяти связана с более высокой аффинностью (сродством к антигенам) рецепторов клеток памяти и изменением спектра продуцируемых антител. При первичном иммунном ответе вырабатывается больше всего IgM-антител; во время вторичного иммунного ответа—IgG и IgA (Janeway et al., 2004). На два порядка увеличивается число самих иммунных клеток в сравнении с их плотностью у неиммунизированных лиц. Отметим две ключевые характеристики, отличающие иммунологическую память. Во-первых, она формируется через отбор лимфоцитов, показывающих наивысшее сродство (аффинность) к антигену, индуцировавшему первичный иммунный ответ. Необходимое для отбора разнообразие антител В-лимфоцитов обеспечивается: 1) независимой У(Б)1-рекомбинацией с помощью транспозаз RAG1 и RAG2 соответствующих генов; эти последние имеют переменный (variable), разнообразящий (diversity) и соединяющий (joining) сегменты; 2) антиген-зависимым соматическим трансмутагенезом через точковые мутации, главным образом в V-области иммуноглобулиновых генов; 3) рекомбинацией классов имнуноглобулинов, связанной с присоеди-нием V(D)J сегментов ДНК к разным С-генам (т.е. генам, кодирующим константную часть иммуноглобулинов). Развитие иммунитета, если в качестве примера взять В-лимфоциты, слагается из нескольких шагов (см. Галактионов, 1998; Crotty, Ahmed, 2004; Janeway et al., 2004): 1) активация нестимулированных (наивных, не имевших контакта с антигеном) В-клеток антигеном и их размножение с отбором наиболее аффинных к антигену клонов; 2) эти клоны В-лимфоцитов дают короткоживущие плазматические клетки (выделяющие антитела), а позже, когда антигенов уже нет или их титр низок, субпопуляцию клеток, концентрирующихся во вторичных фолликулах центров размножения лимфоидной ткани; 3) в этих центрах В-лимфоциты размножаются и дифференцируются в долгоживущие плазматические клетки и клетки памяти; 4) при повторном заражении клетки памяти непосредственно участвуют в иммунном ответе. То, что организм быстрее справляется с повторной инфекцией как раз и свидетельствует о том, что иммунная система не воспроизводит с нуля прошлый опыт, но осуществляет лишь конечные фазы иммунного ответа, поскольку теперь нет необходимости воспроизводить два первых шага, связанных со специализацией В-клеток. В-клетки памяти живут долго и, кроме того, их число сохраняется на определенном уровне благодаря периодически включаемым (раз в несколько месяцев) процессам гомеостатичес-кого размножения. Этим иммунитет может поддерживаться десятилетиями. Например, документирован случай иммунитета к желтой лихорадке продолжительностью в 75 лет (см. Crotty, Ahmed, 2004). Таким образом, рецепторы, по которым клетки памяти отличаются от исходных лимфоцитов, составляют материальную основу памяти. Во-вторых, клетки памяти одновременно выполняют и эффектор-ные функции, т.е. иммунологическая память не оформилась в виде независимого модуля. Что это так, следует из рассмотренной выше схемы формирования иммунитета. Для Т-лимфоцитов показано существование эффекторных Т-клеток памяти, несущих на своей поверхности селектины (L-лектины), благодаря которым эти лимфоциты способны распространяться по нелимфоидным тканям. В лимфоидных тканях остаются размножающиеся Т-клетки памяти с CCRV-рецето-рами (CC-chemokine receptor 7). Отметим и еще один момент. Говоря, например, об иммунитете к кори, мы часто подразумеваем лишь конечные шаги (3 и 4) нашей схемы. В этом случае понятие иммунитета непроизвольно сужается и, по-существу, отождествляется с иммунной памятью. Между тем это разные понятия (Zinkernagel, 2002). Иммунитет индуцируется антигенами, тогда как иммунная память оформляется независимо, причем часто, когда в организме уже нет антигенов. Иммунологическая память, таким образом, формируется на базе эффекторного аппарата и связана с совершенствованием рецепторного аппарата. Трехчленная формула взаимодействия организма со средой, в которой память представлена отдельным функциональным модулем, работающим в одной цепи между аппаратом восприятия внешнего сигнала и эффекторным аппаратом, отвечающим на внешний сигнал, здесь редуцируется по меньшей мере к двучленной.
Проблема распознавания «чужих» и «своих»
Под иммуной (иммунологической) памятью иногда не совсем правильно понимают «способность организма отличать свое от попадающего в него чужого». Дело в том, что способность организмов дифференцировать собственный клеточный и внеклеточный материал от чужого или ставшего чужим по причине структурного изменения под действием патогена или мутаций, может быть врожденной или приобретенной. Только во втором случае, связанном с научением различать и запоминать «своих» и «чужих», можно говорить о памяти (Gerhart, Kirschner, 1997; Жимулев, 2003). У животных врожденная иммунная система действует с помощью паттернтестирующих рецепторов, способных распозновать бактериальные лиган-ды, в основном липополисахариды и пептидогликаны. Эти рецепторы образуют неродственные семейства, среди которых значимы рецепторы комплемента, глюкановые, манозные рецепторы, мусороуборочные рецепторы и Toll-подобные рецепторы. Эти рецепторы также могут совершенствоваться при последовательных инфекциях и эти процессы в таком случае будут составлять материальную основу памяти. Заметим, что проблема распознавания своих и чужих не ограничена лишь иммунными реакциями, но имеет общебиологическое значение. Возможны две стратегии различения своих и чужих: во-первых, можно знать своих, тогда все остальные будут считаться чужими, во-вторых, распознавать, среди чужих, хотя бы, наиболее опасных для жизни организма агентов. Первая стратегия реализована в системе адаптивной иммунности у позвоночных. Т- и В-лимфоциты способны различать практически любые чужеродные антигены. Поэтому должен существовать механизм формирования иммунной нечувствительности лимфоцитов к антигенам самого организма. Это состояние называют аутотолерантностью. Она возникает на ранних стадиях развития лимфоцитов. Лимфоциты, способные реагировать на собственные антигены подвергаются: 1) апоптозу, индуцированной активацией рецепторов смерти (FAS), в других случаях частичным или полным прекращением производства анти-апоптозного белка BCL-2; 2) редактированию с помощью V(D)J-peKOM-бинации или гипермутагенеза (в случае В-лимфоцитов) рецепторного аппарата, распознающего собственные антигены; 3) перенастройке (тюнингу — tuning) рецепторного аппарата, связанной с работой внутриклеточных корректирующих подсистем, действующих разными способами, в частности, с помощью ингибирующих рецепторов, фосфатаз, убиквитиновых лигаз; 4) внешнему регулированию через ограничение поступления факторов роста (например, BAFF—B-cell-activating factor), костимулов (CD40L, TLR-лигандов), провоспалительных медиаторов и других факторов (Галактионов, 1998; Стил и др., 2002; Janeway et al., 2004; Goodnow et al., 2005). Таким образом, нечувствительность к собственным антигенам и «память» об этом связана с устранением или изменением лимфоцитов, чувствительных к антигенам организма. Оставшиеся лимфоциты и образуемые ими антитела после формирования аутотолерантности будут реагировать лишь на чужеродные антигены. Иммунная нечувствительность («память») к своим клеткам составляет популяционную характеристику лейкоцитов. В этом ее отличие от иммунологической памяти, которая характеризует отдельные Т- и В-лимфоциты, приобретающие память к определенному патогену. Важнее, однако, другое отличие. Иммунная нечувствительность не индуцируется средовыми факторами. Поэтому она не вписывается в приведенную выше трехчленную формулу памяти и большинство авторов ее к ней не относят. Позвоночные животные обладают системой адаптивного иммунитета, работающей на основе соматического трансмутагенеза. Недавно аналог системы адаптивного иммунитета был открыт у беспозвоночных, которые используют иные механизмы, связанные, в частности, с альтернативным сплайсингом транскриптов паттернраспознающих генов (Kurtz, 2004; Kurtz, Armitage, 2006). Стратегия «запоминания» своих характерна и для так называемых естественных киллеров (natural killers), или NK-клеток (Hamerman et al., 2005; Lanier, 2005). Эти клетки развиваются в костном мозге, откуда они попадают в кровь. Их главная функция связана с производством гамма-интерферона (IFN-y) в качестве средства борьбы с вирусами. Другая важная функция NK-клеток — борьба с пораженными вирусом клетками, которые презен-тируют на своей поверхности вирусные белки, помеченные иммуно-глобулиновыми антителами IgG. При этом Fcg-рецептор (CD 16) NK-клеток связывается с IgG и в результате активации NK-клеток эти последние начинают выделять цитотоксические гранулы, содержащие перфорин и гранзимы. Примерно таким же путем, через выделение NK-клетками токсических гранул уничтожаются раковые клетки. NK-клетки на своей поверхности несут два типа рецепторов — NKC (NK receptor complex) с С-лектиновым доменом и KIR (Killer cell Immunoglobulin-like Receptors) с иммуноглобулиновым доменом. Функционально оба типа рецепторов делятся на ингибирующие и активирующие киллерную функцию NK-клеток. Например, С-лектиновый рецептор Ly49 является ингибирующим и его действие определяется сродством к белкам главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса I. В нормальных клетках Ly49 NK-клеток способен опознавать эти белки на клетках-мишенях и подавлять действие активирующих рецепторов. В пораженных клетках, включая раковые, белки МНС класса I имеют измененную структуру. В этих случаях Ly49 не активируются. Как результат, становятся функциональными активирующие рецепторы, включая некоторые изотипы Ly49. Соединяясь со своими лигандами на больной клетке, они индуцируют лизисную функцию NK-клеток. NK-клетки являются одним из инструментов системы врожденного иммунитета, в котором повторное заражение не сказывается существенно на характере вторичного иммунного ответа. Это означает, что иммунные клетки с врожденной реакцией на антигены не способны обучаться, и по этой причине лишены памяти. Совсем недавно (O'Leary et al., 2006; Raulet, 2009), однако, было показано, что гаптенированные молекулы (обычно белки, к которым присоединены небольшие синтетические производные бензола) способны формировать у некоторых линий NK-клеток мышей гаптенспецифическую память, сохраняющуюся не менее четырех недель и которую можно передать инъекцией NK-клеток мышам, не имевшим контакта с гаптенами.
О наследственности как особом типе памяти в генетике стали часто говорить, когда была раскрыта природа ДНК. Но и до этого тема наследственной памяти активно разрабатывалась и обсуждалась одним из направлений ламаркизма, получившего название психоламаркизма. Влиятельными представителями данного направления были Эвальд Геринг (Karl Ewald Konstantin Hering, 1834-1918) и его ученик Рихард Семон (Richard Wolfgang Semon, 1859-1918). Память обычно связывают с работой нервной системы. Наряду с этим в некоторых натурфилософских системах она рассматривалась как неотъемлемое свойство материи. Об универсальности памяти говорил Геринг, который наделял ею не только органические тела, но и весь вещный мир. По Герингу, память является «общей функцией организованной материи», через нее находят выражение феномен наследственности и процессы развития. Из философов эта точка зрения разделялась К. Кару-сом (Karl Gustav Cams, 1789-1869), а позже А. Бергсоном (Henri-Louis Bergson, 1859-1941). А.Бергсон различал два типа памяти, соотнося их в одном случае с телом, в другом — с духом. Телесная память формируется в виде привычки через физиологические механизмы деятельности мозга. Второй тип памяти, проявляющий себя в способности организма вспоминать, Бергсон не связывал с деятельностью мозга. Здесь мы не будем входить в разбор этой и других философских доктрин. Независимо от Геринга, но не без его влияния, концепция наследственности как формы памяти разрабатывалась в Англии Самуэлем Батлером (Samuel Butler, 1835-1902). Батлер, в частности, говорил (Butler, 1878, р. 299-300): «Жизнь есть такое свойство материи, благодаря которому она может помнить. Материя, которая может помнить является живой, материя, которая не может помнить является мертвой. Жизнь поэтому есть память. Жизнь живого существа (creature) есть его память». Позже Батлер высказался еще более определенно: «Мистер Романее ... говорит о «наследственности, играющей важную роль в формировании памяти об анцестральном опыте»; и когда я хочу сказать ему, что это феномен наследственности обязан памяти, он будет это представлять таким образом, что это память обязана наследственности». Нам кажется, что правы оба. Память и наследственность возникли как независимые явления жизни, но на каком-то этапе эволюции они стали влиять друг на друга, так что, по меньшей мере, высшие формы памяти существуют на базе наследственности. Возможно ли влияние памяти на наследственность, этот вопрос остается открытым. В Германии идеи Геринга получили дальнейшее развитие в работах Э. Геккеля и особенно Семона. Геккель (Haeckel, 1876), следуя Герингу, выдвинул концепцию перигенеза, в которой относил наследственность к функции активных молекул (или молекулярных комплексов) плазмы, названных им пластидулами (Plastidule). Это название Геккель заимствовал у работавшего в Америке Льюиса Элсберга (Elsberg, 1874, 1876), который называл клетки пластидами, а активные внутриклеточные молекулярные комплексы — пластидулами (plastid-molecule или сокращенно, plastidule). Геккелевские пластиду-лы—гипотетические частицы, соответствующие мицеллам Негели. Они способны к воспроизведению и потому обладают памятью: «Наследственность есть память пластидул, изменчивость зависит от величины восприятия ими [стимулов]». Отметим, что о матричном воспроизведении во времена Геккеля не могло идти речи. Поэтому пластидулы для своего воспроизведения должны были расти за счет более простых молекул и делиться по достижении определенного критического размера. Иными словами, пластидулы Геккеля представляли наименьшие живые частицы клетки. Рэй Ланкестер (Lankester, 1876), обсуждая концепцию перигенеза, высказал мнение, что геккелевские пластидулы соответствуют физиологическим единицам Спенсера. У Спенсера физиологические единицы являются носителями свойств. Физиологические единицы от матери и от отца агрегируют в разных соотношениях, чем Спенсер и объясняет факты похожести детей либо на мать, либо на отца, а через них на дедушек и бабушек по разным линиям родства. Эти частицы, как и пластидулы, не соответствуют генам. Физиологические единицы Спенсера соответствуют пластидулам Элсберга, который отличал свои пластидулы от геккелевских. При всем этом Спенсер был, видимо, первым, кто теоретически осмыслил значение рекомбинаций для становления новых форм: «На основании общего закона вероятности можно заключить, что, хотя эти сложные влияния (физиологических единиц), приобретаемые от многих предков, должны в среднем случае затемнять и до известной степени нейтрализовать друг друга, все же время от времени должны возникать такие комбинации различных влияний, которые производят значительные отклонения от среднего структурного объема, а в редких случаях эти комбинации могут вызвать и крайне заметные отклонения» (Спенсер, 1900, с. 200). Семон вслед за Герингом считал, что в живой природе память связана с ответными реакциями клеток на внешние или внутренние раздражающие стимулы. Раздражение органического тела оставляет в нем определенный след, выражающийся в некотором биохимическом и биофизическом изменении клеток. Этот след, если он некоторое время сохраняется, Семон назвал энграммой. Соответственно энграфия — есть процесс формирования энграммы, т.е. процесс кодирования информации, которая будет составлять содержание памяти. Для проявления энграммы, находящейся в норме в латентном состоянии, необходимо так называемое экфорическое воздействие — новое раздражение, которое помимо того, что создает собственную энграмму, активирует ранее образованные энграммы. Соответственно экфория — это процесс актуализации энграммы, ее перевод из латентного состояния в активное, что воспринимается нами, если говорить о психике, как воспоминание. В противоположность традиционной точке зрения, считавшей и считающей, что повторные раздражения усиливают ранее сформированную энграмму, Семон говорил о множестве энграмм, возникающих в ответ на последовательные стимулы. В дальнейшем эти независимо образующие энграммы могут суммироваться и особым образом перерабатываться с образованием «резонансных» структур в процессе, названном гомофонией. Совокупность, а лучше сказать, интегральное целое из этих энграмм образует мнему (Mneme). Мнема — это свойственная органическим телам пластичность, через которую сохраняется запечатленный предшествующий опыт; мнема, таким образом, «соединяет в органическом мире живой связью прошлое и настоящее». Благодаря мнеме клетка при вторичных раздражениях отвечает более быстрой и более совершенной реакцией возбуждения. Соответствующее направление, обосновывающее идею универсальности памяти, получило название мнемизма. Мнемизм распространяет концепцию памяти на все типы клеток, не только на клетки нервной ткани. Психические энграммы связаны с памятью в ее обычном значении. Наследственные энграммы связаны с зародышевыми клетками. Через эти энграммы, по мнению Семона, может передаваться информация о средовом воздействии в ряду последовательных поколений. Наконец, согласно этой теории, формировать энграммы и, следовательно, память могут и другие соматические клетки. Как и в случае с зародышевыми клетками, эти энграммы могут сохраняться у дочерних клеток, образующихся в процессе деления материнской. Точка зрения Семона была принята швейцарским психиатром Блейлером (Paul Eugen Bleuler, 1857-1939), который также склонялся к тому, чтобы связать наследственность с памятью. Ю.А. Филипченко (1977), разбирая концепции мнемизма Геринга и Семона, отметил, что уподобление явления наследственности психическим процессам пока находится на уровне метафизических построений: «... здесь чисто биологическое мышление переходит уже в другую и притом более широкую и заманчивую область, открывая совершенно неожиданные и всеобъемлющие перспективы. Однако внимательная критика быстро открывает нам безусловную шаткость всех этих слишком широких и потому преждевременных построений». С этим выводом Ю.А. Филипченко можно согласиться. Но с момента первой публикации книги Ю.А. Филипченко (1923 г.) прошло более 80 лет и за эти годы наука сделала огромный прогресс. Поэтому на эти построения, бывшие когда-то преждевременными, сейчас мы можем посмотреть другими глазами. Во-первых, длительные модификации в точности подпадают под понятие семоновской памяти. Воспитание оранжерейной тли (Neomyzus circumflexus) на неподходящих кормовых растениях в опытах Е.С. Смирнова (1957), оставляет в насекомых определенный биохимический и физиологический след, который воспроизводится по затухающей траектории в нескольких поколениях и после снятия стрессового воздействия. Во-вторых, в последние годы показано, что по типу следовых изменений, имеющих место при формировании памяти, осуществляется так называемая эпигенетическая наследственность, о которой мы говорили и еще будем говорить. Иными словами, некоторые формы наследственности представляют собой особый тип памяти. Эвальд Геринг и следующие за ним авторы были не так уж не правы, сводя наследственность к памяти. Эти соображения снимают еще одно возражение против мнемизма — обвинение в биологизации памяти, понимании ее более как биологического феномена, нежели психического. Психологическая составляющая памяти, хотя и формируется на высших уровнях развития органического мира, должна основываться на каком-то биологическом фундаменте. И ныне можно видеть, что этот биологический фундамент облекается в конкретную форму особых внутриклеточных процессов, составляющих материальное содержание феномена памяти. В связи со сказанным правомерен вопрос: как соотносятся между собой явления наследственности и памяти. Показано, что некоторые формы памяти независимы от наследственности, тогда как другие непосредственно с ней связаны, о чем мы будем говорить дальше. На самом деле здесь нет необходимости говорить о такой передаче. Соматические изменения, если они физиологического порядка (не повреждения), определяются лишь генетически. Поэтому, между сомой и геномом с самого начала будет соответствие. А раз так, то как и в случае энграммы (следов памяти), соматические изменения никуда не нужно передавать. Их, если это необходимо организму, следует лишь поддерживать активностью тех генов, которые отвечают за эти соматические изменения. А для этого не требуется менять гены. Наконец, что представляет собой в материальном смысле энграм-ма, является ли она «изобретением» лишь нервных клеток или любые клетки способны к сохраняющимся следовым реакциям?
Память как запечатление
В биологии понятие памяти используется и в других значениях. Отметим некоторые из них.
1. Память о внешних воздействиях, запечатленных в структуре объекта. В объекте может кодироваться информация о тех или иных событиях, процессах, влияющих на структурные особенности. Например, у деревьев память о благоприятных и неблагоприятных условиях произрастания прошлых лет запечатлена в ширине годовых колец. Намагниченность старых пород свидетельствует об ином положении полюсов в прошлые геологические эпохи. В этом и других сходных примерах говорить о памяти можно лишь метафорически: запечатление, хотя и выражается в специфических формах сохранения информации, не является функционально значимым, имеющим продолжение в каких-то реакциях объекта.
2. Память, определяемая через наследственность. Память связана с сохранением информации, кодируемой в тех или иных клеточных структурах. В ряде случаев эта информация может передаваться от клетки к клеткам при их делении. Отсюда возникает соблазн положить в основу определения памяти эти трансклеточные и трансгенерационные процессы сохранения информации. Геккель был, видимо, одним из первых, кто связал память с воспроизведением: все, что воспроизводится обладает памятью. Следуя этой логике, говорят о генетической «памяти», под которой имеют в виду сохранение, воспроизведение и передачу в ряду поколений наследственной информации, хранящейся в специфической молекулярной структуре ДНК. Очевидно, что в рамках традиционного понятия наследственности говорить о ней как особой форме памяти нельзя. Наследственность, если и меняется под действием факторов среды, то не специфическим образом, в форме мутаций. Напротив, память является специфической реакцией организма на среду. Кроме того, в понятии наследственности функция использования наследственной информации в процессе развития и жизнедеятельности организма не рассматривается. Геном есть аппарат хранения наследственной информации. В английском языке для обозначения этого, да и других аппаратов хранения информации часто используют слово «storage». Память (memory) есть вспоминание прошлого.
3. Память как выражение инерционных параметров системы. Речь идет о переходных процессах при переключении работы организма с одного режима на другой. Аналогию данного типа памяти видят в компьютерной памяти, основанной на бинарных переключениях (см. например, Novick, Wiener, 1957; Holden, Gaily, 2004).
Иммунологическая память
Этот тип памяти формируется в системе адаптивного (приобретенного, специфического) иммунитета и опосредуется работой Т- и В-лимфоцитов. Т-лимфоциты защищают клетки от внутриклеточных патогенов, В-лимфоциты производят антитела против внеклеточных патогенов, а также токсинов. Иммунологическая память формируется на уже встречавшегося патогена. Выражается она в способности организма реагировать на повторное заражение более быстрым и более сильным иммунным ответом Т- и В-лимфоцитов, которые определенным образом специализируются и называются в этом случае клетками памяти (Галактионов, 1998; Жимулев, 2003; Janeway et al., 2004; Antia et al., 2005). Специализация, например, В-лимфоцитов в клетки памяти связана с более высокой аффинностью (сродством к антигенам) рецепторов клеток памяти и изменением спектра продуцируемых антител. При первичном иммунном ответе вырабатывается больше всего IgM-антител; во время вторичного иммунного ответа—IgG и IgA (Janeway et al., 2004). На два порядка увеличивается число самих иммунных клеток в сравнении с их плотностью у неиммунизированных лиц. Отметим две ключевые характеристики, отличающие иммунологическую память. Во-первых, она формируется через отбор лимфоцитов, показывающих наивысшее сродство (аффинность) к антигену, индуцировавшему первичный иммунный ответ. Необходимое для отбора разнообразие антител В-лимфоцитов обеспечивается: 1) независимой У(Б)1-рекомбинацией с помощью транспозаз RAG1 и RAG2 соответствующих генов; эти последние имеют переменный (variable), разнообразящий (diversity) и соединяющий (joining) сегменты; 2) антиген-зависимым соматическим трансмутагенезом через точковые мутации, главным образом в V-области иммуноглобулиновых генов; 3) рекомбинацией классов имнуноглобулинов, связанной с присоеди-нием V(D)J сегментов ДНК к разным С-генам (т.е. генам, кодирующим константную часть иммуноглобулинов). Развитие иммунитета, если в качестве примера взять В-лимфоциты, слагается из нескольких шагов (см. Галактионов, 1998; Crotty, Ahmed, 2004; Janeway et al., 2004): 1) активация нестимулированных (наивных, не имевших контакта с антигеном) В-клеток антигеном и их размножение с отбором наиболее аффинных к антигену клонов; 2) эти клоны В-лимфоцитов дают короткоживущие плазматические клетки (выделяющие антитела), а позже, когда антигенов уже нет или их титр низок, субпопуляцию клеток, концентрирующихся во вторичных фолликулах центров размножения лимфоидной ткани; 3) в этих центрах В-лимфоциты размножаются и дифференцируются в долгоживущие плазматические клетки и клетки памяти; 4) при повторном заражении клетки памяти непосредственно участвуют в иммунном ответе. То, что организм быстрее справляется с повторной инфекцией как раз и свидетельствует о том, что иммунная система не воспроизводит с нуля прошлый опыт, но осуществляет лишь конечные фазы иммунного ответа, поскольку теперь нет необходимости воспроизводить два первых шага, связанных со специализацией В-клеток. В-клетки памяти живут долго и, кроме того, их число сохраняется на определенном уровне благодаря периодически включаемым (раз в несколько месяцев) процессам гомеостатичес-кого размножения. Этим иммунитет может поддерживаться десятилетиями. Например, документирован случай иммунитета к желтой лихорадке продолжительностью в 75 лет (см. Crotty, Ahmed, 2004). Таким образом, рецепторы, по которым клетки памяти отличаются от исходных лимфоцитов, составляют материальную основу памяти. Во-вторых, клетки памяти одновременно выполняют и эффектор-ные функции, т.е. иммунологическая память не оформилась в виде независимого модуля. Что это так, следует из рассмотренной выше схемы формирования иммунитета. Для Т-лимфоцитов показано существование эффекторных Т-клеток памяти, несущих на своей поверхности селектины (L-лектины), благодаря которым эти лимфоциты способны распространяться по нелимфоидным тканям. В лимфоидных тканях остаются размножающиеся Т-клетки памяти с CCRV-рецето-рами (CC-chemokine receptor 7). Отметим и еще один момент. Говоря, например, об иммунитете к кори, мы часто подразумеваем лишь конечные шаги (3 и 4) нашей схемы. В этом случае понятие иммунитета непроизвольно сужается и, по-существу, отождествляется с иммунной памятью. Между тем это разные понятия (Zinkernagel, 2002). Иммунитет индуцируется антигенами, тогда как иммунная память оформляется независимо, причем часто, когда в организме уже нет антигенов. Иммунологическая память, таким образом, формируется на базе эффекторного аппарата и связана с совершенствованием рецепторного аппарата. Трехчленная формула взаимодействия организма со средой, в которой память представлена отдельным функциональным модулем, работающим в одной цепи между аппаратом восприятия внешнего сигнала и эффекторным аппаратом, отвечающим на внешний сигнал, здесь редуцируется по меньшей мере к двучленной.
Проблема распознавания «чужих» и «своих»
Под иммуной (иммунологической) памятью иногда не совсем правильно понимают «способность организма отличать свое от попадающего в него чужого». Дело в том, что способность организмов дифференцировать собственный клеточный и внеклеточный материал от чужого или ставшего чужим по причине структурного изменения под действием патогена или мутаций, может быть врожденной или приобретенной. Только во втором случае, связанном с научением различать и запоминать «своих» и «чужих», можно говорить о памяти (Gerhart, Kirschner, 1997; Жимулев, 2003). У животных врожденная иммунная система действует с помощью паттернтестирующих рецепторов, способных распозновать бактериальные лиган-ды, в основном липополисахариды и пептидогликаны. Эти рецепторы образуют неродственные семейства, среди которых значимы рецепторы комплемента, глюкановые, манозные рецепторы, мусороуборочные рецепторы и Toll-подобные рецепторы. Эти рецепторы также могут совершенствоваться при последовательных инфекциях и эти процессы в таком случае будут составлять материальную основу памяти. Заметим, что проблема распознавания своих и чужих не ограничена лишь иммунными реакциями, но имеет общебиологическое значение. Возможны две стратегии различения своих и чужих: во-первых, можно знать своих, тогда все остальные будут считаться чужими, во-вторых, распознавать, среди чужих, хотя бы, наиболее опасных для жизни организма агентов. Первая стратегия реализована в системе адаптивной иммунности у позвоночных. Т- и В-лимфоциты способны различать практически любые чужеродные антигены. Поэтому должен существовать механизм формирования иммунной нечувствительности лимфоцитов к антигенам самого организма. Это состояние называют аутотолерантностью. Она возникает на ранних стадиях развития лимфоцитов. Лимфоциты, способные реагировать на собственные антигены подвергаются: 1) апоптозу, индуцированной активацией рецепторов смерти (FAS), в других случаях частичным или полным прекращением производства анти-апоптозного белка BCL-2; 2) редактированию с помощью V(D)J-peKOM-бинации или гипермутагенеза (в случае В-лимфоцитов) рецепторного аппарата, распознающего собственные антигены; 3) перенастройке (тюнингу — tuning) рецепторного аппарата, связанной с работой внутриклеточных корректирующих подсистем, действующих разными способами, в частности, с помощью ингибирующих рецепторов, фосфатаз, убиквитиновых лигаз; 4) внешнему регулированию через ограничение поступления факторов роста (например, BAFF—B-cell-activating factor), костимулов (CD40L, TLR-лигандов), провоспалительных медиаторов и других факторов (Галактионов, 1998; Стил и др., 2002; Janeway et al., 2004; Goodnow et al., 2005). Таким образом, нечувствительность к собственным антигенам и «память» об этом связана с устранением или изменением лимфоцитов, чувствительных к антигенам организма. Оставшиеся лимфоциты и образуемые ими антитела после формирования аутотолерантности будут реагировать лишь на чужеродные антигены. Иммунная нечувствительность («память») к своим клеткам составляет популяционную характеристику лейкоцитов. В этом ее отличие от иммунологической памяти, которая характеризует отдельные Т- и В-лимфоциты, приобретающие память к определенному патогену. Важнее, однако, другое отличие. Иммунная нечувствительность не индуцируется средовыми факторами. Поэтому она не вписывается в приведенную выше трехчленную формулу памяти и большинство авторов ее к ней не относят. Позвоночные животные обладают системой адаптивного иммунитета, работающей на основе соматического трансмутагенеза. Недавно аналог системы адаптивного иммунитета был открыт у беспозвоночных, которые используют иные механизмы, связанные, в частности, с альтернативным сплайсингом транскриптов паттернраспознающих генов (Kurtz, 2004; Kurtz, Armitage, 2006). Стратегия «запоминания» своих характерна и для так называемых естественных киллеров (natural killers), или NK-клеток (Hamerman et al., 2005; Lanier, 2005). Эти клетки развиваются в костном мозге, откуда они попадают в кровь. Их главная функция связана с производством гамма-интерферона (IFN-y) в качестве средства борьбы с вирусами. Другая важная функция NK-клеток — борьба с пораженными вирусом клетками, которые презен-тируют на своей поверхности вирусные белки, помеченные иммуно-глобулиновыми антителами IgG. При этом Fcg-рецептор (CD 16) NK-клеток связывается с IgG и в результате активации NK-клеток эти последние начинают выделять цитотоксические гранулы, содержащие перфорин и гранзимы. Примерно таким же путем, через выделение NK-клетками токсических гранул уничтожаются раковые клетки. NK-клетки на своей поверхности несут два типа рецепторов — NKC (NK receptor complex) с С-лектиновым доменом и KIR (Killer cell Immunoglobulin-like Receptors) с иммуноглобулиновым доменом. Функционально оба типа рецепторов делятся на ингибирующие и активирующие киллерную функцию NK-клеток. Например, С-лектиновый рецептор Ly49 является ингибирующим и его действие определяется сродством к белкам главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса I. В нормальных клетках Ly49 NK-клеток способен опознавать эти белки на клетках-мишенях и подавлять действие активирующих рецепторов. В пораженных клетках, включая раковые, белки МНС класса I имеют измененную структуру. В этих случаях Ly49 не активируются. Как результат, становятся функциональными активирующие рецепторы, включая некоторые изотипы Ly49. Соединяясь со своими лигандами на больной клетке, они индуцируют лизисную функцию NK-клеток. NK-клетки являются одним из инструментов системы врожденного иммунитета, в котором повторное заражение не сказывается существенно на характере вторичного иммунного ответа. Это означает, что иммунные клетки с врожденной реакцией на антигены не способны обучаться, и по этой причине лишены памяти. Совсем недавно (O'Leary et al., 2006; Raulet, 2009), однако, было показано, что гаптенированные молекулы (обычно белки, к которым присоединены небольшие синтетические производные бензола) способны формировать у некоторых линий NK-клеток мышей гаптенспецифическую память, сохраняющуюся не менее четырех недель и которую можно передать инъекцией NK-клеток мышам, не имевшим контакта с гаптенами.
