Если структура возникает из бесструктурного вещества, то должен существовать фактор, который направляет (канализирует) развитие. Аристотель, благосклонно относившийся к эпигенезу, назвал этот направляющий фактор энтелехией. Чтобы понять место этого фактора, рассмотрим аристотелевский пример с домом (см. приложение). Идея замысла дома находится в уме архитектора. Эта идея описывает эйдос дома. Но при строительстве дома должны выполняться некоторые условия, ограничивающие свободу строителей в такой степени, чтобы в конечном итоге был построен дом, который нужен. Эти условия могут пониматься в качестве особого фактора строительства, несводимого полностью к архитектурному плану. Зачем нужен такой фактор? Дело в том, что при возведении дома, особенно большого и сложного, строителям необходимо дать некоторую свободу в выполнении последовательности строительных работ, чтобы гибко реагировать на возможные изменения условий строительства. Если дом кирпичный, то можно начать со строительства, например, восточной стены или, напротив западной, а можно одновременно возводить все стены. Если у нас не хватит кирпичей, то их дефицит легко восполнить камнями или бетонными блоками.

Слово «ген» полностью свободно от каких-либо гипотез (теоретических коннотаций, сказали бы мы); оно выражает лишь тот очевидный факт, что многие характеристики организмов специфицированы в гаметах в виде особых отделимых и потому самостоятельных условий, начал и детерминантов - короче, всего того, что мы хотели бы называть генами». Двумя годами позже Иогансен (Johannsen, 1911) следующим образом разъяснил свою позицию: «Ген» является всего лишь подходящим маленьким словом, легко сочетаемым с другими, которое поэтому может быть полезным для описания «единичных факторов», «элементов» или «аллеломорф» в гаметах, выявляемых современными менделевскими исследованиями».

Прежде чем давать описание модели И.И. Шмальгаузена, подчеркнем, что она основана на самобытной концепции наследственности, отличающейся от традиционных представлений, рассмотренных в предыдущих главах. Формально И.И. Шмальгаузен придерживается традиционного определения наследственности. Ключевыми для понимания позиции И.И. Шмальгаузена являются его соображения о соотношении наследственного и ненаследственного. Вот, что он говорил по этому поводу: «Каждое ненаследственное новоприобретение оказывается связанным с наследственным новоприобретением, и, следовательно, все ненаследственное в самом своем возникновении связано с ненаследственным». И далее (там же): «Каждый организм представляет собой результат развития, т.е. результат последовательного новообразования структур и функций на базе наследственного материала, при участии факторов внешней среды, вызывающих в этом материале закономерную последовательность реакций».

По мнению Вольперта, вне генов нет наследственной информации; все в конечном итоге определяется генами. Задача, таким образом, заключается в том, чтобы понять, имеет ли физиологическая теория наследственности свой собственный предмет изучения в виде каких-то наследственных форм и механизмов, не сводимых к генам и независимых полностью от них. Сейчас наметились возможности положительного решения данного вопроса. Функциональное состояние генов может быть описано по нескольким ключевым параметрам. Прежде всего гены различаются по уровню экспрессии: ген может находится в выключенном состоянии или быть активным, но с разным уровнем экспрессии в зависимости от генетического контекста и состояния конкретных сигнальных путей, включающих ген. Ген может испытывать влияние других генов, работающих параллельно. Наконец, многие гены не имеют отчетливого собственного фенотипического выражения, поскольку комплексируются с другими генами и лишь во взаимодействии с ними дают фенотипический эффект.

Различают управляющие и компенсаторные механизмы контроля развития организма. Для построения технических объектов необходима троякого рода информация, касающаяся, во-первых, плана строящегося объекта, во-вторых, строительных материалов, из которых объект должен быть сделан, и, в-третьих, путей и технологий, с помощью которых замысел на строительство объекта может быть воплощен в жизнь. Вся эта информация заложена в соответствующей документации, определяющей последовательность строительных операций, итогом которых будет возведение объекта. Развитие организмов также управляемый процесс, в котором централизованная форма регулирования широко сочетается с размытым (распределенным) управлением процессами на локальных уровнях. Считают, что эволюция шла через последовательное расширение этих уровней и их иерархическую структуризацию. Если развитие отражает последовательность эволюционных шагов, то для его описания достаточно учитывать лишь локально действующие факторы.

В процессе клеточного деления тиражируется и передается дочерним клеткам не только ДНК, но также информация о состоянии хроматина, в первую очередь его хроматиновых меток (о них дальше). Под хроматином понимают ДНК-протеиновый комплекс, включающий наряду с ДНК, гистоны и некоторые другие постоянные или факультативные белки (репрессоры, активаторы, белки, модифицирующие хроматин). Во время репликации ДНК должны быть также собраны и другие новые хроматиновые структуры по образцу старых. По архитектуре различают эухроматин, конститутивный и факультативный гетерохроматин. Эухроматин — эта область активных генов, составляющих, однако, лишь 15% эухроматиновых последовательностей. Конститутивный гетерохроматин — это транскрипционно неактивная область, отвечающая ДНК-повторам, например, сателлитным последовательностям, окружающим центромеры. Факультативный гетерохроматин включает области, в которых гены находятся в состоянии временной заглушенности. Маркерами каждого из трех состояний хроматина .являются определенные хроматиновые метки. Различают четыре основных способа изменения хроматина (Wood et al., 2006): 1) его АТФ-зависимую перестройку посредством особых белковых комплексов SWI/SNF (Fyodorov, Kadonaga, 2001); 2) использование разных изоформ гистонов; 3) посттрансляционное изменение гистонов, в первую очередь их N-терминальных хвостов; 4) метилирование ДНК (которое, вообще говоря, зависит от изменения гистонов и само может индуцировать преобразование последних).

В рамках эпигенетики в последнее время выделилась эпигеномика, изучающая архитектуру генома, в первую очередь те его области, которые являются мишенями эпигенетических процессов. Проще говоря, это направление эпигенетики изучает эпигенетически модифицируемые геномные последовательности. Термин «эпигенетика» идет от Уоддингтона, который говорил о необходимости изучения каузальных механизмов, через которые «гены генотипа осуществляют свои фенотипические эффекты». Или в более поздней работе (Уоддингтон, 1970) читаем: эпигенетика есть «ветвь биологии, изучающая причинные взаимодействия между генами и их продуктами, образующими фенотип». «Неодарвинизм, — по Уоддингтону — привел к тому, что создался разрыв между организмом и природой (nature) наподобие картезианского дуализма между разумом и материей» и эпигенетика призвана положить конец этому разрыву. По существу, под эпигенетикой Уоддингтон понимал функциональные механизмы работы генома, т.е. он снова возвращался к физиологической концепции наследственности, которой некогда, на раннем этапе развития генетики придерживались Т. Морган и его современники, да и не только они.

У млекопитающих более половины этих «генов» располагаются в интронах и, следовательно, образуются в результате транскрипции соответствующих генов, значительная часть - в межгенных участках. В результате транскрипции гена микроРНК синтезируется так называемая прай-микроРНК (pri-miRNA), которая кэпируется, полиадени-лируется и подвергается фодцингу с образованием структуры, несущей одну или более шпилек с нестрогой комплементарностью противолежащих нитей (Mattick, 2003, 2004). В ядре от прай-микроРНК с помощью белкового комплекса, включающего РНКазу III Drosha и ее белковый кофактор DGCR8 (DiGeorge syndrome critical region gene 8), отрезаются шпильки, называемые теперь пре-микроРНК (pre-miRNA). Эти шпилечные структуры далее перемещаются экспортинами при содействии Ran-ГТФазы из ядра в цитоплазму (Омельянчук и др., 2005; Kim, 2005; Pasquinelli et al., 2005; Osada, Takahashi, 2007; Wang, Wu, 2007). В цитоплазме РНКаза III Dicer при содействии TRBP (Tar [HIV-1] RNA-binding protein) обрезает головку шпильки пре-миРНК. В результате образуется двунитевой РНК-фрагмент длиной 21-23 нуклеотидов, называемый дуплексом.

Брюс Липтон в своей книге «Биология веры» (2008,) считает роль среды в развитии заболеваний более важной в сравнении с генетическими заболеваниями. Последние встречаются у менее 2% населения. Липтон ссылается на мнение своего наставника Ирва Кенигсберга (I.R. Konigsberg), любившего повторять, «что, если клетки в культуре гибнут, то причину следует искать не в них, а в окружающей среде». Стоит «обеспечить клеткам здоровую среду, они начинали благополучно расти. Едва состояние среды ухудшалось, их рост приостанавливался. Как только я улучшал среду, — пишет Липтон — «занемогшие» клетки снова приходили в себя». Принцип критических периодов рассматривается в качестве важнейшей характеристики процессов онтогенетического программирования млекопитающих, включая человека. Изменения, последствия которых будут ощущаться во взрослой жизни, могут касаться отклонения от нормы в ту или иную сторону содержания необходимых для развития плода гормонов, витаминов и других активных веществ, наличия в организме неестественных соединений (алкоголя, никотина, эндокринных дизрупторов и др.), физических нарушений (повышенное кровяное давление). Из других факторов, определяющих процессы онтогенетического программирования, важны паттерн изменения во времени реактивности тканей, компенсаторные механизмы, ключевая роль плаценты, передача эффектов программирования в ряду поколений (Nathanielz, 2006).

Кинзлер и Фогелыптейн (Kinzler, Vogelstein, 1997) подразделили гены, связанные с раковыми заболеваниями, на гены-привратники (gatekeepers) и гены-смотрители (caretakers). Первые тормозят рост новообразований, а в случае невозможности вызывают апоптоз (клеточную смерть). Таковы многие опухолевые гены-супрессоры, такие как АРС, NF1, Rb. Мутации в этих генах ведут к их инактивации и, если выражаться образно, к открытию «ворот» для рака. Гены-смотрители осуществляют общий контроль за клеткой и их инактивация не является непосредственной причиной рака, но ведет к генетической нестабильности, что повышает уровень мутаций, включая в генах-привратниках. Эти гены являются ключевыми элементами процессов репарации ДНК. В их числе представлены некоторые опухолевые гены-супрессоры, такие, например, как гены рака молочной железы группы BRCA. Инактивация этих генов ведет к тому, что организм уже не способен достаточно эффективно ограничивать поток мутаций. Но путь для возникновения рака в этом случае длиннее, поскольку мутациями должны быть затронуты гены-привратники. К обсуждению этих репарационных генов мы и переходим.