В рамках другой интересной модели, сформулированной И.И. Шмальгаузеном (1938, 1939, 1946), ген рассматривается в контексте понятия адаптивной нормы развития. Обычно обращают внимание на проблему нормы реакции генотипа на среду, выражающейся в фено-типической пластичности, в том числе по криптическим (скрытым) аллелям, проявляющим себя при стрессовых воздействиях (см. Pigliucci, 1996; Callahan et al., 1997; Agrawal et al., 2002; Piersma, Drent, 2003). Критические аллели можно активировать в качестве нормально действующих генов через так называемую генетическую ассимиляцию (Waddington, 1953a), в результате которой, однако, норма теряет фенетическую пластичность; активированный аллель теперь эксп-рессируется при всех значениях того фактора среды, по отношению к которому вид ранее показывал пластичность. Проблема фенотипической пластичности в последние годы приобрела большую популярность и, по существу, дала вторую жизнь идеям И.И. Шмальгаузена (его «Факторы эволюции» были переведены в США в 1949 г. и переизданы в 1986 г.). «Фенотипическая пластичность есть способность индивидуального генотипа экспрессировать различные фенотипы в различных биотических и абиотических условиях» (Agrawal et al., 2002). О ней мы подробно будем говорить в следующих главах. Нас более интересует отношение И.И. Шмальгаузена к ламаркизму. Для нас это скорее метафора, понимать которую буквально нельзя. Такого рода высказывания следует рассматривать с учетом общей позиции И.И. Шмальгаузена. А она у него неприкрыто антила-марковская. «Все новые для организма «ненаследственные» модификации, — говорил И.И. Шмальгаузен (1939) — т.е. новые формы реагирования в самом своем возникновении связаны с новыми «наследственными» изменениями, т.е. с мутациями и без них немыслимы». Иными словами, наследственные изменения и, следовательно, адаптивность модификационных реакций преформированы прошлой историей вида: «... адаптивная модификация устанавливается на базе исторически выработавшейся наследственной структуры, т.е. она всегда есть результат определенной унаследованной нормы реакции». О том, как конкретно формируется эта «адекватная реакция всего организма в целом на известное изменение внешней среды» — не вполне ясно. По словам И.И. Шмальгаузена, «это сложнейшая проблема эволюционной теории, и в высшей степени странным недоразумением являются все еще возобновляемые попытки ламаркистов поставить эти сложнейшие реакции в основу для объяснения всего процесса эволюции». Ламаркисты берут уже сформированную в прошлом, но не имевшую до этого проявлений адаптивную реакцию на изменение среды и выдают ее как результат (новой) эволюции. Откуда же берутся эти «новые наследственные изменения», определяющие новую адаптивную реакцию организма? Источник один — мутационный процесс. Однако «мутации представляют собой нарушения нормального строения организма, обусловленные нарушениями нормального процесса его развития». Поэтому «эволюция идет не путем суммирования благоприятных мутаций (таковых нет) и даже не путем простого суммирования индифферентных мутаций, а путем непрерывного комбинирования малых вредных мутаций. Только комбинированием достигается их обезвреживание, в результате которого в популяции накапливаются многочисленные резервы индифферентных мутаций. Итак, эволюция, по сценарию И.И. Шмальгаузена, связана с накоплением мелких мутаций, образующих генетический резерв популяции. Мутации снижают приспособленность организмов, которая может восстановиться в следующих поколениях за счет непрерывного комбинирования генов в процессах скрещивания. Мелкие мутации не всегда будут иметь явственное фенотипическое выражение. В этом случае при практически неизменном в ряду поколений фенотипе, генотип будет все время меняться. Выяснить это можно по адаптивной реакции на изменение среды, которая ввиду различия генотипов может не совпадать у фенетически сходных особей. Поскольку генотип постоянно меняется, то в какой-то момент исторического развития филетической линии, компенсаторные механизмы, обеспечивающие устойчивость фенотипа, окажутся недостаточными, что приведет к резкой перестройке фенотипа, которая будет осуществляться параллельно в разных ответвлениях филетической линии. Становление крупных таксонов, описываемое в понятиях артроподизации, мамаллизации и т.д., возможно, обусловлено этими процессами опережающего изменения генотипа, индуцирующего взрывной характер изменения фенотипа. Отметим в связи со сказанным, что постоянное изменение генотипа может быть одним из источников ламарковских градаций. В этом сценарии неясен вопрос о побудительных мотивах возвращения к адаптивной норме. И.И. Шмальгаузен ничего об этом не сказал, но из контекста следует, что этот процесс идет в автоматическом режиме, что, постоянно перемешиваясь, гены могут случайно соединиться в удачную комбинацию, которую и сохранит отбор. С точки зрения Ламарка любая мутация - это вызов организму и он должен как-то отреагировать на этот вызов. Если у него не получилось устранить или ослабить вредные последствия мутации, то он передает эту проблему следующему поколению. И так до тех пор, пока организмы не восстановят норму. Итак, у Ламарка отклонение от нормы является побудительной причиной изменения организма, нацеленного на восстановлении нормы. Однако вернемся к точке зрения И.И. Шмальгаузена. Его концепция, казалось бы, покоится на допущении изначальной неадаптивности (нецелесообразности) реакций организма на действие среды. В противоположность ламаркистам, которые считают, что организмы целесообразно отвечают на средовые воздействия. Теория органического отбора, предложенная Д. Болдуином и Ллойд Морганом, и независимо от них Г. Осборном, предлагает возможность унаследования (ненаследственных) модификаций через отбор совпадающих вариаций, т.е. мутаций, которые по своему фенотипическому выражению совпадают с модификациями. Но в концепции И.И. Шмальгаузена эти совпадающие вариации преформированы, т.е. возникли до того, как организм попал в новую среду и соответствующим образом модифицировался. Именно поэтому И.И. Шмальгаузен не принял концепцию органического отбора: «мы вынуждены отвергнуть теорию адаптации Л. Моргана и Г. Осборна». По существу близкими соображениями руководствовались позже Симпсон (Simpson, 1953) и Майр (1968), которые также резко критиковали теорию органического отбора как антидарвинистскую и ламаркистскую. Если организм физиологически адаптировался к среде, то отбор (мутаций) фактически уже не нужен. Е.И. Лукин (1940), обобщив известную на то время литературу, высказал ряд доводов в пользу существования отбора совпадающих (наследственных) вариаций. Полностью с этими выводами И.И. Шмальгаузена трудно согласиться и вот почему. Если эволюция и, в частности, изменение генома идут постоянно, то в цепи форм от бактерий до человека все они будут показывать тот или иной уровень адаптивности. Иными словами, если эволюция генома идет, то изначальной нецелесообразности быть не может. Мы согласны, что адаптивная модификация любых форм обусловлена «длительной предшествующей историей» их предков. Но эти предки, когда жили, были в равной мере адаптированными к тогдашним условиям за счет процессов стабилизирующего отбора, имевшего место у их предков. Очевидно, что эту цепь умозаключений можно строить и дальше вплоть до предбиологических структур. В итоге правы обе стороны: все новые формы при своем появлении адаптивны и эта адаптивность формируется предшествующей историей. Последний вывод говорит, что проблема целесообразности (адаптивности), разделявшая когда-то ученых по непримиримым лагерям, во многом натурфилософская и поддерживалась ее сильной привязкой к различным философским и теософским доктринам. И в концепции И.И. Шмальгаузена суть дела не только в становлении целесообразной (адаптивной) реакции, но и в величине отклонения организма от адаптивной нормы, т.е. в масштабе нарушений, связанных с действием на организм факторов среды. Чем более разрушительными для организма являются последствия средового воздействия, тем большее число компенсаторных механизмов подключает организм, чтобы устранить эти последствия. Хорошей аналогией могут служить заболевания и борьба организма с ними. Мы вернемся к этой ключевой для биологии проблеме в следующих главах. Итак, в концепции стабилизирующего отбора И.И. Шмальгаузена причины наследственности, т.е. причины сходства родителей и их потомков в условиях неизменной среды коренятся в регуляторных возможностях транскрипционных сетей и в регуляторных механизмах на других уровнях организации. Мы специально выделили условие неизменности среды. В концепции И.И. Шмальгаузена оно имеет ключевое значение. Генотип меняется, но фенотип при этом может устойчиво повторяться только при сохранении условий, в которых жили и живут родители и их потомки. Но это же условие существенно расширяет сферу наследственности. В частности, в наследственный аппарат должны быть включены также механизмы поддержания длительных модификаций, которые в традиционных концепциях к наследственности не относят. Нормальное развитие определяется взаимосвязанными генами, т.е. генами, выступающими в развитии как единый целостный комплекс. Этот комплекс сформировался и поддерживается в процессе постоянной адаптации к среде и поэтому его можно назвать генетической нормой. Антитезой генетической нормы будет генетическая патология, т.е. мутация того или иного нормативного гена. Важно подчеркнуть, что в естественных условиях огромное число мутаций, особенно мелких, могут не иметь выраженного фенотипического эффекта в силу действия гомеостатических механизмов, которые обеспечивают относительную устойчивость развития, его канализованность (Шмальгаузен, 1938; Waddington, 1942). Соответствующие мутации будут составлять фонд скрытой генетической изменчивости. Если мутации генов нормы имеют фенотипическое выражение, то по этим проявлениям в большинстве случаев сложно судить о функции данных генов в нормальном фенотипе. Сошлемся снова на пример кистозного фиброза. Мы можем связать нормально функционирующий ген, кодирующий белок CFTR, с определенной характерной для здоровых людей толщиной слоя мукуса. Но это не решает проблемы. Слизистые, как и другие сложные структуры, определяются не одним геном. Существенен и другой момент. Живой организм как-то пытается бороться с патологией. И толщина мукуса на слизистых в случае заболевания отражает все предпринятые организмом шаги, в том числе активацию других генов, которые как-то бы облегчили течение болезни. Физиологические отклонения от нормы часто имеют сложный характер, отличающийся в силу действия компенсаторных механизмов большим спектром проявлений, что мы и наблюдаем в случае муковисцидоза. По этим проявлениям нельзя положительно описать норму, т.е. ту часть фенотипа, с которой теоретически можно связать нормально функционирующие (немутировавшие) гены. Таким образом, согласно И.И. Шмальгаузену, реальным статусом обладает не единичный ген, но интегрированный отбором комплекс генов, определяющий адаптированный к среде нормальный организм. Адаптивная норма (нормальный фенотип) определяется генетическим ансамблем, который трудно разложить на отдельности. Отсюда следует, что менделевские гены и гены нормы определяют, хотя и пересекающиеся, но разные составляющие фенотипа. Менделевские гены это те наследственные детерминанты, которые действуют более или менее независимо от остального взаимосвязанного ядра генов. Мутации по ним не ведут к дисфункциям и морфоструктурным потерям. Конечно, гены «наследственного ядра» в той же мере подвержены мутациям. Суть учения И.И. Шмальгаузена не в этом. Есть «нормальные» взаимодействующие в развитии гены, определяющие адаптированные к данным условиям организмы, и различные аберрации этих генов, приводящие к разным генетическим дефектам, которые снижают приспособленность организмов. Через стабилизирующий отбор и различные внутренние механизмы негативное действие мутаций смягчается или полностью снимается. Из этого следует, что «нормативный генотип» нельзя рассматривать независимо от тех эволюционно выработанных механизмов, которые защищают норму от случайных нарушений, в том числе генетических. Это вторая важнейшая сторона учения И.И. Шмальгаузена. Комплекс интегрированных отбором взаимодействующих генов может быть работоспособной системой лишь при условии скоординированной работы всех компенсаторных механизмов. И.И. Шмальгаузен сосредоточил внимание на адаптивной организации и связанной с ней регуляторных механизмах, обеспечивающих «нормативность» генотипа. Но есть еще одна, не менее важная сторона «нормативности», касающаяся ее становления в развитии и механизмов, управляющих этими процессами. Во времена И.И. Шмальгаузена эту проблему старались не замечать, поскольку в рамках существовавших тогда механистических представлений она оборачивалась дурной бесконечностью: если гены управляют организмом, то должен существовать аппарат, управляющий генами, и т.д. Стюарт Кауфман (Kauffman, 1993) предположил, что генами никто не управляет, а их «целенаправленная» активность поддерживается за счет процессов самоорганизации. В частности, им теоретически показано, что при некотором критическом размере генных сетей и достижении некоторого уровня взаимодействия генов локальная активность последних становится объектом самоорганизации. В основе ее лежит система размытой наследственной информации, передаваемой широким фронтом всеми узлами, связанными с данным концентратором (узлом с наибольшим числом связей с другими узлами в сети); через другие сетевые кластеры осуществляется дублирование информации и включение параллельных каналов, кодирующих свою генетическую информацию, которая в свою очередь важна для активации каналов обратной связи. В больших генных сетях будут спонтанно возникать устойчивые состояния (аттракторы), определяющие клеточную судьбу. Позже эти выводы были подтверждены при изучении реальных генных сетей, связанных через регуляторные взаимодействия белков, в первую очередь сигнальных молекул (Huang, Ingber, 2000). Хотя мы склонны связывать сигнальные молекулы с определенными клеточными функциями, клеточные рецепторы, передающие сигналы, обслуживают многие сигнальные пути, причем часто одновременно. Мониторинг работы 6000 генов с использованием ДНК-чипов (ДНК-microarrays) показал, что активация фибробластного фактора роста (FGF) индуцирует экспрессию более 60 генов. Распределенный тип передачи управляющей информации, очевидно, ведет к распределенному типу управления через гены. Причем связи между сигнальными молекулами и генами могут быть очень сложными. Так, Ras-ГТФа-за индуцирует рост через митогенную МАР-киназу ERK1/2. Однако в отсутствие ядерного фактора каппа В (NF-KB — Nuclear factor kappa В) или фосфатидил 3-киназы (PI-3K) активность того же Ras-MEK-ERK-каскада ведет к включению механизма программированной смерти. Поэтому главная проблема не в генах как таковых, а в механизмах, с помощью которых устанавливается и поддерживается специфичность сигнальных молекул и, как результат, нужный уровень экспрессии генов. Из этого следует, что нормальный генотип должен рассматриваться, во-первых, с точки зрения его развертывания в процессе развития, и, во-вторых, как объект регуляторного воздействия, имеющего целью обеспечить его устойчивую работу в меняющихся условиях среды. Транскрипционная сеть существует как авторегуляторный аппарат клетки. Об этом свидетельствует наличие переходных процессов при обусловленных изменениями среды сдвигах генных сетей, характерных для длительных модификаций. Это означает, что одна из важнейших регуляторных функций транскрипционных сетей заключается в обеспечении фенотипической (ненаследственной) пластичности организма при нестрессовых воздействиях среды. Кроме того, транскрипционные сети, возможно, при участии других сетей, прежде всего метаболических в той или иной мере снимают возмущающее влияние на развивающийся организм факторов среды. Наряду с генными сетями, работающими в режиме авторегуляции, материальной основой регуляторных воздействий могут быть определенные вещества или разные функциональные состояния макромолекул, которые способны передаваться от клетки к клетке. Упомянем эпигенетические процессы метилирования ДНК, изменения гистонов, наличие в клетке альтернативных молекул сопряженных репрессоров, как это, например, описано в модели эпигена РН. Чураева (2005). Ре-гуляторными функциями обладают ретротранспозоны. В частности, дифференциация нейронов из нейронных стволовых клеток сопровождается процессами ретротранспозиции, т.е. повышенной подвижностью генома, чего нет при развитии из тех же нейронных предшественников астроцитов и олигодендроцитов глии. Наконец, существуют автономные системы регулирования, обеспечивающие устойчивость развития к мутационному давлению, т.е. фенотипическую нечувствительность организма к мутациям. О них мы будем говорить в следующих главах. С близкой системой взглядов, дополняющей в ряде пунктах построения И.И.Шмальгаузена, выступил Конрад. Поэтому можно говорить о модели Шмальгаузена-Уоддингто-на. Наследственность не может быть понята вне анализа механизмов, обеспечивающих сходство организмов в ряду поколений. И это ключевое для данной модели положение хорошо вписывается в концепцию физиологической наследственности. Материальной основой наследственности в модели Шмальгаузе-на-Уоддингтона выступают не гены, если видеть в них независимые признаковые детерминанты, но генные ансамбли, связь которых с признаками уже не столь очевидна. Структура внутриансамблевых взаимодействий генов и их продуктов достаточно сложна. Она может быть описана через понятие сети или графа — множества точек (называемых узлами в первом случае или вершинами во втором), связанных отрезками (связями, путями или ребрами в случае графов) таким образом, что из произвольно взятой точки, двигаясь по отрезкам, можно достичь любой другой точки сети. Узлы сети представляют описываемые взаимодействующие элементы, в данном случае гены, пути показывают, с какими конкретно генами связан данный ген и каков характер этой связи. Поскольку молекулярные гены являются взаимодействующими элементами транскрипционных сетей, то их описание независимо от сети будет неполным. Таким образом, нормативный фенотип в модели Шмальгаузена-Уод-дингтона формируется в результате согласованного действия генов и авторегуляторных сетевых и других компенсаторных механизмов.