Термин «ген» был введен в 1909 г. датским генетиком В.Л. Иогансеном. Исходно теория наследственности формулировалась в рамках менделевской модели изучения наследуемых фенотипических различий в процессах скрещивания. В рамках этой модели Иогансен (Johannsen, 1909) и определил понятие гена (см. также Любищев, 1925; Голубовский, 2000): «Слово «ген»... от дарвиновского хорошо известного слова (пангенез) ... замещает менее подходящее неясное слово «детерминант». Поэтому мы будем говорить «ген» и «гены» вместо «панген» и «пангены». Иогансен, таким образом, видел в генах чисто техническое средство описания результатов гибридологического анализа. Еще позже, когда гены стали рассматривать в качестве реальных определителей свойств организма, Иогансен (Johannsen, 1923) отметил, что материальное понимание генов ведет к смешению гена и его дефектов. Позже мы подробнее коснемся этого момента. Сейчас же дадим пример возможного такого смешения, заимствованный нами у Мосса (Moss, 2001, 2008).
Известно, что кистозный фиброз (муковисцидоз) обусловлен неправильным фолдингом трансмембранного белка, обеспечивающего транспорт ионов хлора. Это наследственное заболевание проявляется у детей и молодых людей (до 30 лет); оно отличается высоким (95%) летальным исходом. Заболевание связано с образованием аномально толстого слоя мукуса эпителиальными клетками, включая клетки дыхательного и пищеварительного трактов. Кроме респираторных заболеваний часто нарушается работа поджелудочной железы (из-за закупорки протоков мукусом) и потовых желез. Избыток мукуса ведет к заселению его патогенными бактериями, которые осложняют течение болезни. К заболеванию ведут многочисленные мутации гена, кодирующего белок CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) из семейства ABC-переносчиков. Эти каналы выстланы белком, который имеет внутриклеточные АТФ-связывающие домены и который способен переносить различные вещества за счет гидролиза АТФ. Значительная доля мутаций (13-20%) связана с ошибками в сплайсинге. В качестве частого осложнения у больных кистозным фиброзом наблюдается нарушение дыхательных функций. На этом примере легко уяснить слабую сторону менделевской концепции гена. Она не делает различия между нормально функционирующим геном и его дефектами, которые также имеют фенотипическое выражение. Именно на эту ключевую особенность менделевской концепции гена, не отличающей норму от отклонения от нормы, т.е. от патологии, обратил внимание Иогансен. Можно также сказать, что менделевский ген не является специфическим детерминантом признаков, что «он — выражение различий двух генотипов» (Камшилов, 1935; цит. по: Шишкин, 2006, с. 186). Вряд ли допустимо говорить о «гене» кистозного фиброза, имея в виду соответствующий мутантный ген, в норме кодирующий CFTR. Болезнь развивается потому, что у организма отсутствует молекулярный источник для нормального развития. С другой стороны нельзя сказать, что нормальный аллель к «гену» кистозного фиброза и есть тот ген, который определяет, например, нормальную дыхательную функцию, поскольку число генов, от которых это зависит, исчисляется тысячей, если не более (Moss, 2001). В начальный период развития генетики некоторое время господствовала так называемая теория «присутствия - отсутствия», выдвинутая в 1902 г. У. Бэтсоном и К. Корренсом. Согласно этой теории, доминантный признак определяется геном, а рецессивный свидетельствует об отсутствии соответствующего гена. Эта точка зрения была отвергнута американской школой генетики, которая стала говорить о материальном соответствии гена определенному локусу хромосомы: изменение признака «может быть аналитически прослежено до отдельной точки или локуса в одной из хромосом, т.е. до единичного гена» (Морган, 1937). В противовес теории «присутствия - отсутствия» Морган выдвинул и экспериментально обосновал представление о множестве аллелях, которые связаны с одним локусом и, следовательно, являются формами одного гена. Ген, таким образом, есть дискретная единица наследственности, соотносящаяся с определенным сегментом хромосомы и выявляемая по его аллельным формам и связанным с ними различным фенотипическим проявлениям (инструментальный ген — Falk, 1986). Локус в качестве представления гена определялся через мутации и рекомбинации. Поэтому инструментальный ген выступал не только единицей наследования и функции (как детерминант признака), но и единицей мутации и рекомбинации. В 1957 г. С. Бензер (1960, Benzer, 1957) показал, что единица функции обычно больше участков мутации и рекомбинации. Поэтому он дал этим трем единицам, как несовпадающим, свои названия, а именно цистрон, мутон и рекон. Это предложение означало конец концепции гена, вместо которой вводились три понятия. Поэтому названия мутон и рекон не были приняты. Ген стал трактоваться как цистрон, т.е. как единица функции. «Эффект положения», обнаруженный в 1925 г. Альфредом Стертевантом (Alfred Henry Sturtevant, 1891-1970) поставил под сомнение ключевой элемент менделевской модели — представление о жестком соответствии признаков и определяющих их генов. Понимание гена как единицы функции требовало уточнения. С развитием молекулярной генетики выяснилась материальная природа гена. Его стали соотносить с участком ДНК, кодирующим функциональный продукт (белки, рРНК, тРНК). Впервые роль ДНК как носителя наследственности была показана в экспериментах по трансформации у бактерий (Avery, MacLeod, McCarty, 1944; см. Рейвин, 1967; Жи-мулев, 2003). Заметим, что о ключевой роли нуклеиновых кислот говорил в свое время американский физиолог Дж. Лёб ([1905]1910, с. 281). Молекулярный ген есть единица транскрипции в виде специфической нуклеотидной последовательности ДНК, структурно очерчиваемой открытой рамкой считывания и функционально определяющей первичную структуру белковой молекулы. Сразу заметим, что между инструментальным (менделевским) и молекулярным (номинальным — Burian, 2004) геном нет соответствия. Нетранскрибируемые регуляторные области не являются номинальными генами, но ведут себя как менделевские детерминанты. Молекулярный ген кодирует белок, тогда как многие менделевские гены связаны с дисфункцией молекулярного гена, проявляясь, прежде всего, в уменьшении активности гена или даже полной приостановке его работы. Соответствующую последовательность, нефункциональную из-за мутации нельзя считать молекулярным геном, но с точки зрения менделевской модели эта последовательность, коль скоро она имеет фенотипический эффект, представляет собой ген. С другой стороны, многие кодирующие последовательности (т.е. гены в рамках молекулярной модели) производят молекулы, инактивация которых не сказывается на фенотипе. Это показано, в частности, для дрожжей, у которых при выращивании на полноценной среде мутации лишь шестой части генов имеют фенотипическое выражение. Известны и другие осложняющие примеры. Так, две соседние, но структурно не связанные кодирующие последовательности (т.е. разные гены) могут после сплайсинга дать химерическую мРНК. Более того, в этом процессе объединения продуктов разных генов, может участвовать псевдоген, который через сращение транскриптов восстанавливает свою функциональность. Это означает, что есть РНК-транскрипты, которые не совпадают с транскриптами канонических генов (Stotz et al., 2006). Наконец, молекулярные гены, как это не покажется на первый взгляд странным, не всегда могут быть соотнесены с фенотипом. Связано это с тем, что гены способны оказывать свое действие на многие признаки, каждый из которых в свою очередь зависит в своем выражении от многих генов. В этом молекулярный ген отличается от классического менделевского гена, который, по определению, является маркером конкретных фенотипических различий. Основываясь на этом, Мосс (Moss, 2001) назвал классические гены, которые можно соотнести с фенотипическими различиями, Р-генами (от predictive или preformationism). Р-гены Мосс противопоставил молекулярным D-re-нам (от development), которые нельзя соотнести с фенотипическими различиями. Примером £>-гена является ген BRCA1, мутации в котором сопряжены с раком молочной железы. Известно большое число разных мутаций в BRCA1, проявляющихся в раке груди. Эти мутантные аллели будут соответствовать Р-генам, но назвать соответствующие мутантные последовательности молекулярным геном нельзя (Moss, 2001, 2008), поскольку даже если они и кодируют какие-то белки, то они являются нефункциональными. Молекулярным геном является нормальный аллель BRCA1, который, однако, нельзя связать с фенотипом. Ген BRCA1 кодирует платформенный белок, который является многофункциональным и участвует во многих клеточных процессах. Он может взаимодействовать с РНК-полимеразой, а также с большим числом белков. В понимании молекулярного гена также возникли расхождения. В четвертом издании известного руководства «Молекулярная биология клетки» (Alberts et al., 2002) ген определен как «... любая последовательность ДНК, которая транскрибируется как единое целое и кодирует одно множество близко связанных полипептидных цепей (белковых изоформ)». В соответствии с данным определением гены — это хромосомные транскрипционные единицы, связанные с синтезом белка. Говоря о белковых изоформах, авторы имеют в виду альтернативный сплайсинг. Геном ответственен за производство не только белков, но и различных типов некодирующих РНК, выполняющих в клетке разнообразные функции. С учетом этого определение молекулярного гена может быть расширено: «ген — это полный хромосомный сегмент, ответственный за образование функционального продукта» (Snyder, Gerstein, 2003). Рибосомные и транспортные РНК так или иначе связаны с синтезом белка и соответствующие гены образуют единый функциональный комплекс с генами, экспрессирующими матричную РНК. Но что можно сказать о так называемых малых некодирующих РНК? В функциональном плане они образуют иной пласт молекул, возникший на определенном этапе эволюции в связи с необходимостью совершенствования ре-гуляторного аппарата клетки (Mattick, 2004; Brosius, 2005; Mattick, Makunin, 2006). Образование некоторых типов малых РНК не связано с транскрипцией. В то же время транскрибируемые малые РНК (такие, как микроРНК), хотя и имеют нуклеотидную специфичность, но не она является определяющей при их образовании из транскриптов-предше-ственников. Последние несут шпилечные структуры и эти структуры собственно и являются материальным субстратом для образования микроРНК. Поскольку многие транскрибируемые малые РНК являются производными локусов, отличных от тех, которые они контролируют, то низкий уровень комплементарности этих РНК и транскриптов их генов мишеней вполне объясним (Bartel В., 2005). Для тех регулятор-ных задач (см. дальше), которые выполняют малые РНК, высокий уровень комплементарности и не требуется. В этом малые РНК отличаются от транскриптов канонических генов, нуклеотидная последовательность которых является решающей в определении функциональных продуктов, например белков. Канонические гены мутабильны. К этому надо добавить, что последовательности ДНК, осуществляющие транскрипцию предшественников малых РНК, часто лишены атрибутов канонических генов (не соотносятся с открытыми рамками считывания, образуют антисмысловые транскрипты относительно идентифицированных генов). Главная новизна последнего определения - в его разрыве с традицией. Традиционно ген рассматривался как обладающий независимым существованием. Благодаря этому он мог быть охарактеризован по каким-то структурным особенностям. В частности, гены состоят из кодирующей и регуляторной последовательностей, первую соотносят с открытыми рамками считывания, вторая включает различные регуляторные модули. Функциональным продуктом таких канонических генов являются белки. Рибосомные и транспортные РНК, так или иначе, связаны с синтезом белка и соответствующие последовательности можно отнести к генам, поскольку они образуют единый функциональный комплекс с генами, кодирующими белки. Именно поэтому, желая сохранить понимание гена как структурной единицы, выделяемой в последовательности ДНК, авторы руководства «Молекулярная биология клетки» ограничили ген белок-кодирующими последовательностями. Напротив, в определении Снидера и Герштейна упор делается на функциональном аспекте, но тем самым исключается понимание гена как операбельной структурной единицы. Ген в качестве функциональной единицы не всегда операбелен в силу его контекстуальное. Кроме того, уже нельзя говорить о структурном единстве генов. На геноме лежит выполнение многих функций. Как результат, с геномом связано большое число клеточных структур, работающих параллельно, независимо или скоординировано в той или иной степени. Это еще один источник пересечения генетических единиц. Но даже в рамках решения какой-то одной функциональной задачи требуется скоординированная активность тысяч генов. Большинство генов организовано в транскрипционные сети и их также следовало бы учитывать при определении понятия гена. О сетях мы будем говорить дальше. Здесь только отметим, что в развертывающихся сетях неминуемо возникают эмерджентные свойства и связанные с ними эмерджентные структуры. «Гены должны пониматься системно, как эмерджентные структуры, образуемые сетями взаимодействий, в которые вовлечены нити ДНК» (El-Hani, 2007, р. 301). В этом понимании совмещается структурный и процессуальный (ген как повторяющийся процесс, который ведет к регулируемой во времени и пространстве экспрессии частного полипептидного продукта — Griffiths, Neumann-Held, 1999) аспекты. Ступенькой к эмерджентному пониманию гена являются идеи Фогла (Fogle, 1990, 2000), который склонялся к тому, чтобы отказаться от классического понимания гена как единицы. Взамен он предлагал концепцию транскрипционных доменов (энхансеров, промоторов, экзонов и т.д.), т.е. «разложить гены на домены» (Fogle, 1990). Системная концепция гена разрабатывалась бразильскими учеными Пардини и Гвимаресом (Pardini, Guimaraes, 1992; Guimaraes, Moreira, 2000), которые видели в геноме часть клеточной системы, «строящей, определяющей и использующей геном как составляющую ее механизмов памяти, как интерактивную базу данных».
Известно, что кистозный фиброз (муковисцидоз) обусловлен неправильным фолдингом трансмембранного белка, обеспечивающего транспорт ионов хлора. Это наследственное заболевание проявляется у детей и молодых людей (до 30 лет); оно отличается высоким (95%) летальным исходом. Заболевание связано с образованием аномально толстого слоя мукуса эпителиальными клетками, включая клетки дыхательного и пищеварительного трактов. Кроме респираторных заболеваний часто нарушается работа поджелудочной железы (из-за закупорки протоков мукусом) и потовых желез. Избыток мукуса ведет к заселению его патогенными бактериями, которые осложняют течение болезни. К заболеванию ведут многочисленные мутации гена, кодирующего белок CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) из семейства ABC-переносчиков. Эти каналы выстланы белком, который имеет внутриклеточные АТФ-связывающие домены и который способен переносить различные вещества за счет гидролиза АТФ. Значительная доля мутаций (13-20%) связана с ошибками в сплайсинге. В качестве частого осложнения у больных кистозным фиброзом наблюдается нарушение дыхательных функций. На этом примере легко уяснить слабую сторону менделевской концепции гена. Она не делает различия между нормально функционирующим геном и его дефектами, которые также имеют фенотипическое выражение. Именно на эту ключевую особенность менделевской концепции гена, не отличающей норму от отклонения от нормы, т.е. от патологии, обратил внимание Иогансен. Можно также сказать, что менделевский ген не является специфическим детерминантом признаков, что «он — выражение различий двух генотипов» (Камшилов, 1935; цит. по: Шишкин, 2006, с. 186). Вряд ли допустимо говорить о «гене» кистозного фиброза, имея в виду соответствующий мутантный ген, в норме кодирующий CFTR. Болезнь развивается потому, что у организма отсутствует молекулярный источник для нормального развития. С другой стороны нельзя сказать, что нормальный аллель к «гену» кистозного фиброза и есть тот ген, который определяет, например, нормальную дыхательную функцию, поскольку число генов, от которых это зависит, исчисляется тысячей, если не более (Moss, 2001). В начальный период развития генетики некоторое время господствовала так называемая теория «присутствия - отсутствия», выдвинутая в 1902 г. У. Бэтсоном и К. Корренсом. Согласно этой теории, доминантный признак определяется геном, а рецессивный свидетельствует об отсутствии соответствующего гена. Эта точка зрения была отвергнута американской школой генетики, которая стала говорить о материальном соответствии гена определенному локусу хромосомы: изменение признака «может быть аналитически прослежено до отдельной точки или локуса в одной из хромосом, т.е. до единичного гена» (Морган, 1937). В противовес теории «присутствия - отсутствия» Морган выдвинул и экспериментально обосновал представление о множестве аллелях, которые связаны с одним локусом и, следовательно, являются формами одного гена. Ген, таким образом, есть дискретная единица наследственности, соотносящаяся с определенным сегментом хромосомы и выявляемая по его аллельным формам и связанным с ними различным фенотипическим проявлениям (инструментальный ген — Falk, 1986). Локус в качестве представления гена определялся через мутации и рекомбинации. Поэтому инструментальный ген выступал не только единицей наследования и функции (как детерминант признака), но и единицей мутации и рекомбинации. В 1957 г. С. Бензер (1960, Benzer, 1957) показал, что единица функции обычно больше участков мутации и рекомбинации. Поэтому он дал этим трем единицам, как несовпадающим, свои названия, а именно цистрон, мутон и рекон. Это предложение означало конец концепции гена, вместо которой вводились три понятия. Поэтому названия мутон и рекон не были приняты. Ген стал трактоваться как цистрон, т.е. как единица функции. «Эффект положения», обнаруженный в 1925 г. Альфредом Стертевантом (Alfred Henry Sturtevant, 1891-1970) поставил под сомнение ключевой элемент менделевской модели — представление о жестком соответствии признаков и определяющих их генов. Понимание гена как единицы функции требовало уточнения. С развитием молекулярной генетики выяснилась материальная природа гена. Его стали соотносить с участком ДНК, кодирующим функциональный продукт (белки, рРНК, тРНК). Впервые роль ДНК как носителя наследственности была показана в экспериментах по трансформации у бактерий (Avery, MacLeod, McCarty, 1944; см. Рейвин, 1967; Жи-мулев, 2003). Заметим, что о ключевой роли нуклеиновых кислот говорил в свое время американский физиолог Дж. Лёб ([1905]1910, с. 281). Молекулярный ген есть единица транскрипции в виде специфической нуклеотидной последовательности ДНК, структурно очерчиваемой открытой рамкой считывания и функционально определяющей первичную структуру белковой молекулы. Сразу заметим, что между инструментальным (менделевским) и молекулярным (номинальным — Burian, 2004) геном нет соответствия. Нетранскрибируемые регуляторные области не являются номинальными генами, но ведут себя как менделевские детерминанты. Молекулярный ген кодирует белок, тогда как многие менделевские гены связаны с дисфункцией молекулярного гена, проявляясь, прежде всего, в уменьшении активности гена или даже полной приостановке его работы. Соответствующую последовательность, нефункциональную из-за мутации нельзя считать молекулярным геном, но с точки зрения менделевской модели эта последовательность, коль скоро она имеет фенотипический эффект, представляет собой ген. С другой стороны, многие кодирующие последовательности (т.е. гены в рамках молекулярной модели) производят молекулы, инактивация которых не сказывается на фенотипе. Это показано, в частности, для дрожжей, у которых при выращивании на полноценной среде мутации лишь шестой части генов имеют фенотипическое выражение. Известны и другие осложняющие примеры. Так, две соседние, но структурно не связанные кодирующие последовательности (т.е. разные гены) могут после сплайсинга дать химерическую мРНК. Более того, в этом процессе объединения продуктов разных генов, может участвовать псевдоген, который через сращение транскриптов восстанавливает свою функциональность. Это означает, что есть РНК-транскрипты, которые не совпадают с транскриптами канонических генов (Stotz et al., 2006). Наконец, молекулярные гены, как это не покажется на первый взгляд странным, не всегда могут быть соотнесены с фенотипом. Связано это с тем, что гены способны оказывать свое действие на многие признаки, каждый из которых в свою очередь зависит в своем выражении от многих генов. В этом молекулярный ген отличается от классического менделевского гена, который, по определению, является маркером конкретных фенотипических различий. Основываясь на этом, Мосс (Moss, 2001) назвал классические гены, которые можно соотнести с фенотипическими различиями, Р-генами (от predictive или preformationism). Р-гены Мосс противопоставил молекулярным D-re-нам (от development), которые нельзя соотнести с фенотипическими различиями. Примером £>-гена является ген BRCA1, мутации в котором сопряжены с раком молочной железы. Известно большое число разных мутаций в BRCA1, проявляющихся в раке груди. Эти мутантные аллели будут соответствовать Р-генам, но назвать соответствующие мутантные последовательности молекулярным геном нельзя (Moss, 2001, 2008), поскольку даже если они и кодируют какие-то белки, то они являются нефункциональными. Молекулярным геном является нормальный аллель BRCA1, который, однако, нельзя связать с фенотипом. Ген BRCA1 кодирует платформенный белок, который является многофункциональным и участвует во многих клеточных процессах. Он может взаимодействовать с РНК-полимеразой, а также с большим числом белков. В понимании молекулярного гена также возникли расхождения. В четвертом издании известного руководства «Молекулярная биология клетки» (Alberts et al., 2002) ген определен как «... любая последовательность ДНК, которая транскрибируется как единое целое и кодирует одно множество близко связанных полипептидных цепей (белковых изоформ)». В соответствии с данным определением гены — это хромосомные транскрипционные единицы, связанные с синтезом белка. Говоря о белковых изоформах, авторы имеют в виду альтернативный сплайсинг. Геном ответственен за производство не только белков, но и различных типов некодирующих РНК, выполняющих в клетке разнообразные функции. С учетом этого определение молекулярного гена может быть расширено: «ген — это полный хромосомный сегмент, ответственный за образование функционального продукта» (Snyder, Gerstein, 2003). Рибосомные и транспортные РНК так или иначе связаны с синтезом белка и соответствующие гены образуют единый функциональный комплекс с генами, экспрессирующими матричную РНК. Но что можно сказать о так называемых малых некодирующих РНК? В функциональном плане они образуют иной пласт молекул, возникший на определенном этапе эволюции в связи с необходимостью совершенствования ре-гуляторного аппарата клетки (Mattick, 2004; Brosius, 2005; Mattick, Makunin, 2006). Образование некоторых типов малых РНК не связано с транскрипцией. В то же время транскрибируемые малые РНК (такие, как микроРНК), хотя и имеют нуклеотидную специфичность, но не она является определяющей при их образовании из транскриптов-предше-ственников. Последние несут шпилечные структуры и эти структуры собственно и являются материальным субстратом для образования микроРНК. Поскольку многие транскрибируемые малые РНК являются производными локусов, отличных от тех, которые они контролируют, то низкий уровень комплементарности этих РНК и транскриптов их генов мишеней вполне объясним (Bartel В., 2005). Для тех регулятор-ных задач (см. дальше), которые выполняют малые РНК, высокий уровень комплементарности и не требуется. В этом малые РНК отличаются от транскриптов канонических генов, нуклеотидная последовательность которых является решающей в определении функциональных продуктов, например белков. Канонические гены мутабильны. К этому надо добавить, что последовательности ДНК, осуществляющие транскрипцию предшественников малых РНК, часто лишены атрибутов канонических генов (не соотносятся с открытыми рамками считывания, образуют антисмысловые транскрипты относительно идентифицированных генов). Главная новизна последнего определения - в его разрыве с традицией. Традиционно ген рассматривался как обладающий независимым существованием. Благодаря этому он мог быть охарактеризован по каким-то структурным особенностям. В частности, гены состоят из кодирующей и регуляторной последовательностей, первую соотносят с открытыми рамками считывания, вторая включает различные регуляторные модули. Функциональным продуктом таких канонических генов являются белки. Рибосомные и транспортные РНК, так или иначе, связаны с синтезом белка и соответствующие последовательности можно отнести к генам, поскольку они образуют единый функциональный комплекс с генами, кодирующими белки. Именно поэтому, желая сохранить понимание гена как структурной единицы, выделяемой в последовательности ДНК, авторы руководства «Молекулярная биология клетки» ограничили ген белок-кодирующими последовательностями. Напротив, в определении Снидера и Герштейна упор делается на функциональном аспекте, но тем самым исключается понимание гена как операбельной структурной единицы. Ген в качестве функциональной единицы не всегда операбелен в силу его контекстуальное. Кроме того, уже нельзя говорить о структурном единстве генов. На геноме лежит выполнение многих функций. Как результат, с геномом связано большое число клеточных структур, работающих параллельно, независимо или скоординировано в той или иной степени. Это еще один источник пересечения генетических единиц. Но даже в рамках решения какой-то одной функциональной задачи требуется скоординированная активность тысяч генов. Большинство генов организовано в транскрипционные сети и их также следовало бы учитывать при определении понятия гена. О сетях мы будем говорить дальше. Здесь только отметим, что в развертывающихся сетях неминуемо возникают эмерджентные свойства и связанные с ними эмерджентные структуры. «Гены должны пониматься системно, как эмерджентные структуры, образуемые сетями взаимодействий, в которые вовлечены нити ДНК» (El-Hani, 2007, р. 301). В этом понимании совмещается структурный и процессуальный (ген как повторяющийся процесс, который ведет к регулируемой во времени и пространстве экспрессии частного полипептидного продукта — Griffiths, Neumann-Held, 1999) аспекты. Ступенькой к эмерджентному пониманию гена являются идеи Фогла (Fogle, 1990, 2000), который склонялся к тому, чтобы отказаться от классического понимания гена как единицы. Взамен он предлагал концепцию транскрипционных доменов (энхансеров, промоторов, экзонов и т.д.), т.е. «разложить гены на домены» (Fogle, 1990). Системная концепция гена разрабатывалась бразильскими учеными Пардини и Гвимаресом (Pardini, Guimaraes, 1992; Guimaraes, Moreira, 2000), которые видели в геноме часть клеточной системы, «строящей, определяющей и использующей геном как составляющую ее механизмов памяти, как интерактивную базу данных».
