Для становления долгосрочной памяти или перехода в нее краткосрочной необходимы особые условия. Она, например, формируется при одновременном действии разных сопряженных раздражителей, как это было показано в классических опытах И.П. Павлова на собаках. В этом случае образуются новые связи между нейронами, через которые опосредуется раздражение. Дональд Хебб (Donald Hebb, 1904-1985), обобщил идеи И.П. Павлова, постулировав в качестве такого необходимого условия совпадение пре- и постсинаптической деполяризации, которое может выражаться через разные механизмы (Hebb, 1949). Для закрепления памяти важное значение имеет повторное действие сигнала, подаваемого через определенные промежутки времени. Стрессовые воздействия сопряжены с выбросом серотонина и поэтому они также индуцируют структурные изменения в нейронах, что собственно и составляет материальную основу долгосрочной памяти. В нервных клетках работают несколько механизмов формирования долгосрочной памяти.