В некоторых исходных колониях устойчивые клетки уже были, тогда как в других они отсутствовали или их было мало. Проведенные опыты недвусмысленно поддержали дарвиновскую модель. Позже эти выводы были подтверждены в элегантной серии опытов супругов Ледербергов. Исходная посылка, лежащая в основании этих опытов, покоится на признании за средой единственной функции, связанной с включением (выключением) гена или генов. К сожалению, этот тезис воспринимался многими на уровне метафоры, хотя даже чисто механистическое понимание проблемы позволяло сделать нетривиальные выводы. Взаимодействие между средой и генами в клетке должно опосредоваться какой-то цепочкой химических реакций. Эти реакции осуществляются в каком-то биохимическом контексте, через который факторы внешней среды способны влиять на данную сигнальную цепь, а через нее и на работу соответствующих генов и большого числа параллельно действующих сигнальных каскадов. Это влияние может быть негативным для одних сигнальных цепей и положительным для других. Для каждой сигнальной цепи должен существовать свой спектр условий, при которых генотип определяет нормальный фенотип. Вне этого спектра условия среды будут нарушать нормальную работу генотипа, что будет проявляться в различных системных заболеваниях, в том числе и таких как рак (Szyf, 2006; Ting et al., 2006; Weidman et al., 2007). Одним словом, клетки располагают серьезной биохимической базой для непосредственной адаптации к меняющимся условиям среды, изменения поведения с учетом предшествующего опыта, который они способны передавать другим клеткам. Отсюда вытекает основной недостаток этих опытов. В них использовались летальные факторы, которые не оставляли клеткам культуры времени на адаптацию к стрессу. Между тем бактериальные колонии проявляют поразительную приспособительную активность при изменении среды. В процессе колониального роста бактерии постоянно тестируют среду и свое окружение. Полученной информацией они направленно обмениваются с другими членами колонии с целью вовремя оптимизировать рост колонии в случае изменения условий обитания. Здесь мы сошлемся на работы Эшеля Бен-Якоба (Ben-Jacob, 2003; Ben-Jacob et al., 2004; Ben-Jacob et al., 2005; Ben-Jacob, Levine, 2006). В естественных условиях структура колонии являются результатом коммуникационной активности огромного числа бактерий (109-1012 клеток), превышающих размеры любых популяций эукариот. Тем не менее можно говорить о высокой воспроизводимости колониальной организации. «Морфогенез» колонии основан на координированной экспрессии генов, регулируемой дифференциации бактериальных клеток и на разделении решаемой колонией задач (на «разделении труда»). Интересные результаты получены Бен-Якобом и его коллегами при работе с Paenibacillus dendritiformis и P. vortex. Род Paenibacillus был установлен для монофилетической группы видов бацилл, включающей Bacillus azotofixans, В. macerans, В. polymyxa и ряд других. Р. polymyxa известна как продуцент антибиотика полимиксина, ингиби-рующего у микроорганизмов синтез плазматической мембраны. P. dendritiformis способна жить на твердом субстрате; для перемещения по нему она выделяет слизь, внутри которой и двигается. Для образования необходимого объема слизи требуется высокая плотность бактерий. При недостатке питательного субстрата бактериям приходится решать многопараметрическую задачу выбора оптимальной формы колонии, плотность клеток которой обеспечивала бы нормальное питание и возможность перемещения по субстрату. Эта задача решается разными средствами: изменением морфологии клеток (от шаровидных до вытянутых), выделением химических сигналов (аттрактантов и репеллентов), действующих на разных расстояниях. Принятое бактериями «решение» находит отражение в форме колоний (дендрических или кустистых при ограниченности питательного субстрата). Существенно, что бактерии в разных частях колонии дифференцируются, сообразно местным условиям и показывают приобретенный местный тип колониального роста при пересевах. Иными словами, показываемые ими паттерны колониального роста воспроизводимы. Две колонии, взятые из одного источника и поддерживаемые при одних и тех же условиях, показывают сходный паттерн роста. Интересно и другое: изменения формы колонии, обусловленные средой, повторяют паттерны, наблюдаемые в неживой природе. Бактерии по-разному отвечают на действие антибиотика в зависимости от его природы, действия и дозы, характера субстрата, физических условий и, возможно, других параметров. При действии нелетальных доз клетки изменяют поведение, что сказывается на форме растущей колонии и скорости ее роста. Здесь важно подчеркнуть активность бактерий, которые «целенаправленно модифицируют свою колониальную организацию...». Адаптируются к среде и сами клетки, проявляющие в этом плане большую активность. Их ответная реакция может выражаться в выработке веществ, инактивирующих или изменяющих используемый препарат, в изменении состояния мембраны, в первую очередь ее рецепторного аппарата, в насыщении клетки «ложными мишенями» для антибиотика и в ряде других реакций. Более того, бактерии, устойчивые к антибиотику, оповещают об этом других членов колонии. Восприимчивые клетки испускают феромон, сообщая устойчивым клеткам о готовности вступить с ними в конъюгацию. Эта одна из причин, почему колонии более устойчивы к антибиотикам, чем отдельные бактериальные клетки. Иного плана поведение возникает в ответ на появление в колонии дефектных клеток, в том числе «мошенничающих» клеток, использующих информационные возможности колонии, но не участвующих, однако, в процессах передачи сигналов (которая связана с расходованием клеточных ресурсов). Бактерии могут коллективно изменить «диалект» общения, изолируя себя от дефектных клеток. Наконец, бактерии способны сохранять память о действии антибактериальных препаратов, равно как и о других стрессовых воздействиях (Casadesus, D'ari, 2002). При повторении стрессовых ситуаций колония быстрее и лучше адаптируется к новой ситуации. Память у бактерий поддерживается через разные механизмы. Один связан с метилированием мембранных и цитоплазменных белков, а также ДНК. Метилирование ДНК осуществляется обычно по адениновому остатку (по лизиновому остатку у эукариот) (Casadesus, Low, 2006). Другой механизм основан на фосфорилировании белков, изменяющих по чисто термодинамическим основаниям свою конформацию; стабильность таких конформационных переходов может поддерживаться биохимическим контекстом. Еще один механизм работает через автоамплификацию двухкомпонентных регуляторных систем, когда прохождение сигнала через регуляторные белки стимулирует их собственную экспрессию (HofFer et al., 2000). Наконец, сами параллельно действующие двухкомпонентные системы образуют транскрипционную сеть, которая может работать по типу нейронных сетей (Hellingwerf, 2005). В рассмотренном случае действия антибактериальных препаратов P. den-dritiformis точный механизм памяти неизвестен. Не исключено, что здесь задействован механизм перепрограммирования генома с помощью транспозонов (Makalovski, 2003). Следуя уже упоминавшемуся мнению Вольперта (Wolpert, 2002) в его полемике с Гарольдом (Harold, 2001), можно сказать, что паттерны колоний, если доискиваться до конечных причин, определяются генами. Такое объяснение, однако, ничего нам не даст для понимания структуры колонии и механизмов ее становления. Определенного понимания можно достичь, анализируя колонию на уровне взаимодействия ее клеток. Описывая эти взаимодействия, Бен-Якоб построил имитационные модели роста, которые дали хорошее приближение картины реальных паттернов роста колоний. Для каждого уровня разрешения системы должна существовать своя модель, адекватно описывающая именно те эмерджентные свойства системы, которые распознаваемы на данном уровне анализа. В природных условиях бактериальные колонии активно приспосабливаются к стрессовым воздействиям. За счет формирования разных клеточных типов и разделения труда они способны к коллективной защите, к оптимизации своей колониальной структуры, к пищевой и репродуктивной активности, к миграциям. Более того, бактерии могут координировать свое поведение с поведением других видов. Предположение о становлении устойчивости к стрессу у бактерий через мутации и отбор было подтверждено многочисленными экспериментами, начиная с классических опытов Лурия-Дельбрука и супругов Ледербергов. Справедливость данного заключения не вызывает сомнений. «Тем не менее, эта экспериментально подтвержденная гипотеза (теория) оказалась ошибочной для подавляющего большинства примеров приобретения устойчивости бактерий к антибиотикам в больницах и госпиталях всего мира». Там резистентность связана с приобретением новых функций через получение с помощью плазмид, фагов, мобильных элементов соответствующих этим функциям генов. Этот процесс не является случайным, но связан с активностью самих бактерий. Мы уже говорили о готовности бактерий, устойчивых к стрессу, «поделиться» этой способностью с другими. Высказывалось мнение, что в ответ на стресс бактерии могут показывать повышенную мутационную активность определенных генов (Foster, 1993; Shapiro, 1997, 1998). Если это так, то можно говорить об особой адаптивной реакции колонии на стресс. В сравнении с бактериальными колониями многоклеточные организмы являются несравнимо более сложными клеточными образованиями. Это, в частности, касается клеточного аппарата информационного общения, клеточных механизмов памяти и возможностей оперативного принятия решений. Можно поэтому сказать, что клетки многоклеточного организма способны с большим размахом и с большим эффектом регулировать свое поведение в разнообразных процессах, прежде всего в развитии и эволюции. Мы находимся пока на начальной стадии изучения взаимодействия сигнальных каскадов. На этом пути следует ожидать новых интересных результатов, раскрывающих аспекты активности организма в плане автоконструирования на всех уровнях биологической организации.
Организмы являются динамическими развивающимися системами, существующими как целое в результате согласованного взаимодействия своих элементов. Эта согласованность находит выражение во внешнем строении организмов и, прежде всего в пространственных паттернах. Под паттерном понимают регулярное (неслучайное) распределение конструктивных элементов системы во времени или в пространстве, что позволяет описать систему более коротким языком, не прибегая к характеристике всех ее элементов. Примером простейшего паттерна может служить рисунок из повторяющихся элементов, как на обоях. Паттерны самоорганизации характерны не только для живых систем (см. примеры в: Ball, 1999). С ними мы часто сталкиваемся в неживой природе. Например, при равномерном нагревании воды и резком перепаде температуры между их верхними и нижними слоями возникают структурированные конвекционные процессы подъема горячей и опускания холодной воды в виде гексагональных ячеек Бена-ра (Benard). Эти ячейки будут хорошо видны при добавлении в жидкость суспензии металлической пыли. Ветвящиеся паттерны можно увидеть в морозных узорах на окнах, в нейронных и минеральных дендритах (древовидных кристаллических образованиях в застывших расплавах, минералах), в шестилучевых снежинках, в кронах деревьев и растущих колониях бактерий. Эти паттерны часто показывают фрактальные свойства — повторяющийся рисунок при разных масштабах рассмотрения (разномасштабное подобие структур). Широко распространены волновые и спиральные паттерны, в частности в осциллирующих химических реакциях (например, в реакциях Белоусова-Жаботинского), в ряби на воде и песке, в агрегирующих колониях слизевика, в кальциевых следах на поверхности оплодотворенного яйца лягушки. Общим для большинства самоорганизующихся паттернов является то, что они возникают из более или менее гомогенного состояния в результате небольших, часто локальных отклонений, которые последовательно индуцируют более сильные отклонения от гомогенности, приводя в конечном итоге к формированию паттерна. Более пятидесяти лет назад Алан Тьюринг (Turing, 1952) на абстрактных физико-химических моделях показал, что нарушение гомогенности в сложносоставной химической системе индуцирует через разветвленные цепи реакций, сопровождаемые диффузией реагентов, определенный пространственный паттерн конечных продуктов. В первых тьюринговских моделях речь шла о взаимодействии активаторов и их ингибиторов (термины впервые введены в работе: Gierer, Meinhardt, 1972), способных к дифференциальной диффузии и распаду (или выведению из системы). На клеточном уровне примером активаторов и ингибиторов являются белки, кодируемые генами. Среди этих белков различают транскрипционные факторы, регулирующие экспрессию генов и обычно находящиеся в ядре, и сигнальные молекулы (гормоны, морфогены, трансмембранные лиганды), осуществляющие межклеточный перенос регуляторных сигналов и активирующие через цепь посредников транскрипционные факторы в ядре. В зависимости от кинетических характеристик взаимодействующих молекул, их исходной плотности, параметров диффузии и ряда других показателей могут образоваться разнообразные паттерны распределения в клетках транскрипционных активаторов и ингибиторов, что в свою очередь будет определять паттерны активности клеток. В наиболее простом случае пространственные паттерны связаны с асимметричным распределением диффундирующего активатора (морфогена), что ведет к образованию морфогенетической границы, разделяющий развивающийся организм на два компартмента, отличающихся между собой тем, что процессы дифференциации клеток протекают в них различным образом. Изменение количественных параметров производства белков может иметь не только генетические причины. Важная роль принадлежит внешним условиям, изменение которых способно индуцировать ненаследственные морфы. Большое число таких случаев, описывающих изменение рисунка крыльев при изменении температуры или состава пищи, отмечено в опытах на насекомых. Правда, точный механизм образования модификаций неизвестен. Но мы можем об этом судить на основании известных примеров наследственных различий в паттернах окраски. Упомянем лишь два примера. Регулярная окраска из системы пятен у леопарда и виверры хорошо описывается тью-ринговскими диффузионными моделями, в которых активатор обладает автокаталитическими свойствами и сохраняет активность на меньших расстояниях от источника, нежели ингибитор. У леопарда окраска хвоста образована системой пятен, переходящих в кольца к концу хвоста, тогда как у виверры темные кольца распространяются по всей длине хвоста. Это различие определяется лишь величиной поверхности проявления рисунка: если диаметр цилиндра, моделирующего хвост, меньше некоторого заданного значения, то пятна сливаются в кольца. У эмбриона виверры в период закладки рисунка (препаттерна) хвост тонкий и цилиндрический, у эмбриона леопарда — короткий, толстый в основании и сужающийся к вершине. Того же типа различия показывают близкие виды зебр. Более широкие полосы у зебры Греви обусловлены тем, что пре-паттерн рисунка у их эмбрионов закладывается на более ранней стадии. В этих примерах регулярный паттерн рисунка имеет генетическую основу, поскольку опосредованно зависит от генетически фиксированных размеров. Но опять же генетика лишь определяет направление развития, когда как точка бифуркации зависит от природы взаимодействующих реагентов. При использовании других пигментов, она может быть иной или выражаться в других зависимостях. Итак, самоорганизация определяется природой реагентов. Это означает, что в присутствии этих веществ соответствующий паттерн будет формироваться автоматически. Следовательно, в качестве теоретической возможности можно допустить негенетическое формирование паттерна и его последующее закрепление через генетическую ассимиляцию. Такой, кстати, путь формирования генетически фиксированных планов строения современных животных из «пременделевского мира» полиморфных организмов был предложен для самых ранних этапов радиации Metazoa. С самого начала развития генетики оппозиция взглядам Вейсмана и его сторонников исходила от физиологов, которые обращали внимание на ограниченность предлагаемой картины наследственности. В этой картине не нашлось места физиологии и биохимии. Хотя ясно, что организм в первую очередь биохимическая и физиологическая система. Нельзя сказать, что генетики не осознавали неполноту даваемой ими картины. Так, О. Гертвиг (1910), защищая чисто «генетический подход» к явлениям наследственности, т.е. концепцию признаковых детерминантов, четко определил важность физиологических и физико-химических механизмов развития. Они, по нему, составляют основу жизни, тот показывающий регулярность субстрат, на котором только и могут разворачиваться другие процессы. Как сейчас, так и тогда речь шла о функциональности макромолекул, например белков, которая не является случайной и во многом определяется физико-химическими параметрами, в первую очередь минимальной энтальпией и максимальной энтропией. Пространственная структура белка определяется его первичной структурой и биохимическим контекстом. Поэтому в процессах фолдинга белков внутри клетки значимы и другие факторы, например, регуляция фолдинга термошоковыми белками, которые увеличивают число функциональных конфигураций макромолекул. С этим связана роль термошоковых белков в качестве материального субстрата клеточной памяти, в том числе и межгенерационной, связанной с передачей прионовых состояний белка. Точно также локальные физико-химические свойства ДНК, определяющие активность ее сайтов связывания с транскрипционными факторами зависят не только от нуклеотидных замен, но и от специфики биохимического контекста, выполняющего и роль буфера, и регулятора возможного спектра пространственных переходов. Более того, и сами изменения ДНК являются контекстно зависимыми, в частности, от эпигенетического состояния хроматина, которое дает большую дорогу одним мутациям, чем другим. Например, при метилировании ДНК чаще происходит изменение цитозина на тимин. Для ансамблей макромолекул также характерна внутренняя обусловленность их формы, которая во многом определяется взаимодействием макромолекул. Макромолекулы способны к контекстуально зависимой самосборке. Образующиеся ансамбли показывают регулярность и канализованность изменений (в этом случае лучше говорить о переходах с одного стационарного уровня на другой). Сурфактанты, в том числе и фосфолипиды способны самопроизвольно собираться в двухслойные пленки, которые при некоторых условиях могут замыкаться в пузырьки (Segreetal., 2001; Monnard, Deamer, 2002). Секретируемые клетками элементы матрикса самоорганизуются в более сложные нанометровые структуры (коллагеновые фибриллы, более толстые поперечные перемычки). Причем здесь мы видим пример самовоспроизводящихся структур («структура порождает структуру» — Harold, 2001). Переходя к клеточным ансамблям, мы видим ту же картину самоорганизации. Эмбриональные ткани по поведению напоминают жидкости (Forgacs, Newman, 2005; Newman et al., 2006). Бесформенные агрегаты клеток самоорганизуются в сферу аналогично тому, как жидкости при определенных условиях фрагментируются в капли. Эта особенность тканей лежит в основе многих преобразований, имеющих морфогенетическое значение. Укажем, в частности, на моделируемые в искусственных условиях процессы разделения клеточной массы на поверхностные и внутренние слои, что зависит от разной плотности насыщения клеточной мембраны кадеринами. Важная роль у многоклеточных животных принадлежит межклеточному матриксу, который определяет структуру и возможные изменения клеточных агрегатов (Salazar-Ciudad et al., 2003; Forgacs, Newman, 2005; Ingber, 2006). Различия в форме тканей (образующих трубки, инвагинации, лопасти, ветвящиеся структуры и т.д.) являются часто результатом локальных изменений в скоростях делящихся клеток. Оказалось, что и форма (т.е. геометрия) ткани может регулировать локальные скорости деления клеток (Nelson et al., 2005). Здесь мы видим пример саморегулирующихся и в некотором роде самодостаточных клеточных ансамблей.
Пространственные паттерны
Организмы являются динамическими развивающимися системами, существующими как целое в результате согласованного взаимодействия своих элементов. Эта согласованность находит выражение во внешнем строении организмов и, прежде всего в пространственных паттернах. Под паттерном понимают регулярное (неслучайное) распределение конструктивных элементов системы во времени или в пространстве, что позволяет описать систему более коротким языком, не прибегая к характеристике всех ее элементов. Примером простейшего паттерна может служить рисунок из повторяющихся элементов, как на обоях. Паттерны самоорганизации характерны не только для живых систем (см. примеры в: Ball, 1999). С ними мы часто сталкиваемся в неживой природе. Например, при равномерном нагревании воды и резком перепаде температуры между их верхними и нижними слоями возникают структурированные конвекционные процессы подъема горячей и опускания холодной воды в виде гексагональных ячеек Бена-ра (Benard). Эти ячейки будут хорошо видны при добавлении в жидкость суспензии металлической пыли. Ветвящиеся паттерны можно увидеть в морозных узорах на окнах, в нейронных и минеральных дендритах (древовидных кристаллических образованиях в застывших расплавах, минералах), в шестилучевых снежинках, в кронах деревьев и растущих колониях бактерий. Эти паттерны часто показывают фрактальные свойства — повторяющийся рисунок при разных масштабах рассмотрения (разномасштабное подобие структур). Широко распространены волновые и спиральные паттерны, в частности в осциллирующих химических реакциях (например, в реакциях Белоусова-Жаботинского), в ряби на воде и песке, в агрегирующих колониях слизевика, в кальциевых следах на поверхности оплодотворенного яйца лягушки. Общим для большинства самоорганизующихся паттернов является то, что они возникают из более или менее гомогенного состояния в результате небольших, часто локальных отклонений, которые последовательно индуцируют более сильные отклонения от гомогенности, приводя в конечном итоге к формированию паттерна. Более пятидесяти лет назад Алан Тьюринг (Turing, 1952) на абстрактных физико-химических моделях показал, что нарушение гомогенности в сложносоставной химической системе индуцирует через разветвленные цепи реакций, сопровождаемые диффузией реагентов, определенный пространственный паттерн конечных продуктов. В первых тьюринговских моделях речь шла о взаимодействии активаторов и их ингибиторов (термины впервые введены в работе: Gierer, Meinhardt, 1972), способных к дифференциальной диффузии и распаду (или выведению из системы). На клеточном уровне примером активаторов и ингибиторов являются белки, кодируемые генами. Среди этих белков различают транскрипционные факторы, регулирующие экспрессию генов и обычно находящиеся в ядре, и сигнальные молекулы (гормоны, морфогены, трансмембранные лиганды), осуществляющие межклеточный перенос регуляторных сигналов и активирующие через цепь посредников транскрипционные факторы в ядре. В зависимости от кинетических характеристик взаимодействующих молекул, их исходной плотности, параметров диффузии и ряда других показателей могут образоваться разнообразные паттерны распределения в клетках транскрипционных активаторов и ингибиторов, что в свою очередь будет определять паттерны активности клеток. В наиболее простом случае пространственные паттерны связаны с асимметричным распределением диффундирующего активатора (морфогена), что ведет к образованию морфогенетической границы, разделяющий развивающийся организм на два компартмента, отличающихся между собой тем, что процессы дифференциации клеток протекают в них различным образом. Изменение количественных параметров производства белков может иметь не только генетические причины. Важная роль принадлежит внешним условиям, изменение которых способно индуцировать ненаследственные морфы. Большое число таких случаев, описывающих изменение рисунка крыльев при изменении температуры или состава пищи, отмечено в опытах на насекомых. Правда, точный механизм образования модификаций неизвестен. Но мы можем об этом судить на основании известных примеров наследственных различий в паттернах окраски. Упомянем лишь два примера. Регулярная окраска из системы пятен у леопарда и виверры хорошо описывается тью-ринговскими диффузионными моделями, в которых активатор обладает автокаталитическими свойствами и сохраняет активность на меньших расстояниях от источника, нежели ингибитор. У леопарда окраска хвоста образована системой пятен, переходящих в кольца к концу хвоста, тогда как у виверры темные кольца распространяются по всей длине хвоста. Это различие определяется лишь величиной поверхности проявления рисунка: если диаметр цилиндра, моделирующего хвост, меньше некоторого заданного значения, то пятна сливаются в кольца. У эмбриона виверры в период закладки рисунка (препаттерна) хвост тонкий и цилиндрический, у эмбриона леопарда — короткий, толстый в основании и сужающийся к вершине. Того же типа различия показывают близкие виды зебр. Более широкие полосы у зебры Греви обусловлены тем, что пре-паттерн рисунка у их эмбрионов закладывается на более ранней стадии. В этих примерах регулярный паттерн рисунка имеет генетическую основу, поскольку опосредованно зависит от генетически фиксированных размеров. Но опять же генетика лишь определяет направление развития, когда как точка бифуркации зависит от природы взаимодействующих реагентов. При использовании других пигментов, она может быть иной или выражаться в других зависимостях. Итак, самоорганизация определяется природой реагентов. Это означает, что в присутствии этих веществ соответствующий паттерн будет формироваться автоматически. Следовательно, в качестве теоретической возможности можно допустить негенетическое формирование паттерна и его последующее закрепление через генетическую ассимиляцию. Такой, кстати, путь формирования генетически фиксированных планов строения современных животных из «пременделевского мира» полиморфных организмов был предложен для самых ранних этапов радиации Metazoa. С самого начала развития генетики оппозиция взглядам Вейсмана и его сторонников исходила от физиологов, которые обращали внимание на ограниченность предлагаемой картины наследственности. В этой картине не нашлось места физиологии и биохимии. Хотя ясно, что организм в первую очередь биохимическая и физиологическая система. Нельзя сказать, что генетики не осознавали неполноту даваемой ими картины. Так, О. Гертвиг (1910), защищая чисто «генетический подход» к явлениям наследственности, т.е. концепцию признаковых детерминантов, четко определил важность физиологических и физико-химических механизмов развития. Они, по нему, составляют основу жизни, тот показывающий регулярность субстрат, на котором только и могут разворачиваться другие процессы. Как сейчас, так и тогда речь шла о функциональности макромолекул, например белков, которая не является случайной и во многом определяется физико-химическими параметрами, в первую очередь минимальной энтальпией и максимальной энтропией. Пространственная структура белка определяется его первичной структурой и биохимическим контекстом. Поэтому в процессах фолдинга белков внутри клетки значимы и другие факторы, например, регуляция фолдинга термошоковыми белками, которые увеличивают число функциональных конфигураций макромолекул. С этим связана роль термошоковых белков в качестве материального субстрата клеточной памяти, в том числе и межгенерационной, связанной с передачей прионовых состояний белка. Точно также локальные физико-химические свойства ДНК, определяющие активность ее сайтов связывания с транскрипционными факторами зависят не только от нуклеотидных замен, но и от специфики биохимического контекста, выполняющего и роль буфера, и регулятора возможного спектра пространственных переходов. Более того, и сами изменения ДНК являются контекстно зависимыми, в частности, от эпигенетического состояния хроматина, которое дает большую дорогу одним мутациям, чем другим. Например, при метилировании ДНК чаще происходит изменение цитозина на тимин. Для ансамблей макромолекул также характерна внутренняя обусловленность их формы, которая во многом определяется взаимодействием макромолекул. Макромолекулы способны к контекстуально зависимой самосборке. Образующиеся ансамбли показывают регулярность и канализованность изменений (в этом случае лучше говорить о переходах с одного стационарного уровня на другой). Сурфактанты, в том числе и фосфолипиды способны самопроизвольно собираться в двухслойные пленки, которые при некоторых условиях могут замыкаться в пузырьки (Segreetal., 2001; Monnard, Deamer, 2002). Секретируемые клетками элементы матрикса самоорганизуются в более сложные нанометровые структуры (коллагеновые фибриллы, более толстые поперечные перемычки). Причем здесь мы видим пример самовоспроизводящихся структур («структура порождает структуру» — Harold, 2001). Переходя к клеточным ансамблям, мы видим ту же картину самоорганизации. Эмбриональные ткани по поведению напоминают жидкости (Forgacs, Newman, 2005; Newman et al., 2006). Бесформенные агрегаты клеток самоорганизуются в сферу аналогично тому, как жидкости при определенных условиях фрагментируются в капли. Эта особенность тканей лежит в основе многих преобразований, имеющих морфогенетическое значение. Укажем, в частности, на моделируемые в искусственных условиях процессы разделения клеточной массы на поверхностные и внутренние слои, что зависит от разной плотности насыщения клеточной мембраны кадеринами. Важная роль у многоклеточных животных принадлежит межклеточному матриксу, который определяет структуру и возможные изменения клеточных агрегатов (Salazar-Ciudad et al., 2003; Forgacs, Newman, 2005; Ingber, 2006). Различия в форме тканей (образующих трубки, инвагинации, лопасти, ветвящиеся структуры и т.д.) являются часто результатом локальных изменений в скоростях делящихся клеток. Оказалось, что и форма (т.е. геометрия) ткани может регулировать локальные скорости деления клеток (Nelson et al., 2005). Здесь мы видим пример саморегулирующихся и в некотором роде самодостаточных клеточных ансамблей.
